阿爾茨海默病的非治療藥物及新靶點研究進展

何 穎 王 超 王德才

哈爾濱醫(yī)科大學，黑龍江哈爾濱150086

阿爾茨海默病的非治療藥物及新靶點研究進展

何 穎 王 超 王德才

哈爾濱醫(yī)科大學，黑龍江哈爾濱150086

伴隨人口老齡化，阿爾茨海默病逐漸成為引起老年人死亡的第四大病因。其致病因素和發(fā)病機制目前尚未清晰，發(fā)病機制以β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)元變性死亡等學說為主。有關(guān)此病的研究多數(shù)著眼于治療層面，尤其以藥物的靶點為多，但因其病因的復雜多樣性，隨著研究的深入，藥物的作用靶點也不斷有新的發(fā)現(xiàn)，本文綜述了抗阿爾茨海默病的非治療藥物及新靶點研究進展。

阿爾茨海默病；非治療藥物；新靶點；預防

阿爾茨海默病（Alzheimer disease）——發(fā)病率最高的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)現(xiàn)并定義于1907年。隨著人口老齡化，我國的阿爾茨海默病患者達到600萬~1000萬人，其中60歲及以上患病率為4.2%。阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚未明確，許多因素可引發(fā)此病，如遺傳、免疫、環(huán)境等。阿爾茨海默病的主要病理改變有出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失；其發(fā)病機制也眾說紛紜，以抗β-淀粉樣肽（β-amyloid，Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)元變性死亡等學說為主。目前治療阿爾茨海默病的藥物寥寥無幾，批準上市的僅有5種。這些藥物主要是通過增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)活動、減輕各種癥狀、延緩癡呆等途徑發(fā)揮治療作用。因此，近年來對阿爾茨海默病的非治療藥物及新靶點研究備受關(guān)注，試圖找出行之有效的治療藥物。本文主要就抗阿爾茨海默病的非治療藥物的種類、產(chǎn)生效果的可能機制及治療新靶點等方面進行綜述。

1 非專治阿爾茨海默病藥物的應(yīng)用

1.1 專治糖尿病藥物的應(yīng)用

阿爾茨海默病患者多數(shù)可發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。阿爾茨海默病患者中，糖尿病的臨床確診率高于一般人群[1]。隨年齡增長，糖尿病患者出現(xiàn)記憶障礙的風險比非糖尿病患者高約2倍[2]。早期糖尿病患者并發(fā)阿爾茨海默病的風險率也呈升高趨勢?？挂葝u素抵抗藥物——羅格列酮，能夠改善阿爾茨海默病模型小鼠的學習和記憶能力[3]。該藥物對阿爾茨海默病患者的治療作用正在進一步驗證。二甲雙胍可激活非典型蛋白激酶C-CREB結(jié)合蛋白（aPKC-CBP）通路，進而促進人類或嚙齒類動物的神經(jīng)發(fā)生以及與海馬有關(guān)的空間記憶的形成，而二甲雙胍能否成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物目前正在進一步研究中[4]。通過改進給藥方式和藥物易獲取性，改善了阿爾茨海默病患者的認知能力，如鼻腔噴霧給予胰島素（intranasal insulin）和皮下注射生長激素釋放激素（GHRH）[5]。

1.2 控制血管疾病類藥物

心臟病可能與輕度認知障礙性疾病相關(guān)，女性心臟病患者更為明顯[6]。輕度認知障礙包括語言、思考和判斷的障礙。控制血管疾病可降低阿爾茨海默病的發(fā)病風險，有研究指出[7]，在過去的15年里，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了血管疾病與阿爾茨海默病的發(fā)病風險增加之間的關(guān)聯(lián)，血管疾病可以影響腦的血流量，為阿爾茨海默病發(fā)病提供條件。早期治療高血壓或可降低阿爾茨海默病發(fā)病風險并緩和疾病發(fā)展。Hajjar等[8]研究認為，ARBs能夠降低血壓，同時也可改善老年人的早期認知功能障礙。這是關(guān)于ARBs能夠改善認知功能障礙的首例研究。

1.3 丙種球蛋白

通過靜脈給予丙種球蛋白（Gammagard，Baxter），可以長期穩(wěn)定阿爾茨海默病患者的病情。該結(jié)論源自于對阿爾茨海默病患者的認知、記憶、日常功能和情緒等多個方面的觀察[9]。

1.4 激素

通過激素不同的給藥時機可以控制阿爾茨海默病風險[10]。通過對1768名能夠確切提供1995~2006年絕經(jīng)信息和激素治療使用情況的女性，共176名女性在隨訪期間發(fā)生阿爾茨海默病。統(tǒng)計結(jié)果顯示，凡在絕經(jīng)5年內(nèi)使用任何類型激素的女性，患阿爾茨海默病風險均降低30%，連續(xù)使用10年以上，該風險降低更顯著。絕經(jīng)超過5年才開始使用激素的女性則患阿爾茨海默病風險未見降低。

1.5 治療銀屑病類藥物

小鼠試驗顯示，在給予類似藥物之后，能夠改善小鼠的短期記憶[11]，破壞腦細胞的蛋白質(zhì)也呈減少趨勢。有研究者以免疫系統(tǒng)中兩個成分作為靶點，這兩種成分能夠使小鼠產(chǎn)生炎性反應(yīng)，并可發(fā)展為阿爾茨海默病，給小鼠注射特異性抗體，每周2次。結(jié)果顯示，β-淀粉樣斑塊減少31%。針對于同一系統(tǒng)靶向作用的藥物已經(jīng)進入臨床研究階段，但尚未在阿爾茨海默病患者中開展試驗。

2 阿爾茨海默病非治療藥物的作用新靶點

2.1 抗β-淀粉樣肽

阿爾茨海默病主要病理改變之一是老年斑，是由Aβ在細胞外過度沉積形成的。目前認為Aβ是阿爾茨海默病患者腦中的主要毒性物質(zhì)，根治阿爾茨海默病的重點就在于如何減少腦中Aβ的總量。

Aβ是由海馬內(nèi)淀粉樣蛋白前體（APP）裂解產(chǎn)生。淀粉樣蛋白前體是一種跨膜蛋白，其裂解途徑之一是β分泌酶途徑。β分泌酶裂解APP產(chǎn)生一個大的可溶性的sAPPβ片段和一個小的C99片段，Aβ42是形成淀粉樣斑塊的主要成分，因其疏水性，更易于聚集形成淀粉樣蛋白[12]。腦內(nèi)Aβ的主要降解酶是腦啡肽酶和胰島素降解酶[13]。正常情況下，Aβ能夠維持生成-降解的動態(tài)平衡，如果生成大于降解則多余的Aβ發(fā)生聚集和沉淀，形成阿爾茨海默病[14]。阿爾茨海默病患者腦啡肽酶和胰島素降解酶的表達水平較正常人低，因而提高腦啡肽酶和胰島素降解酶的活性可以促進Aβ的降解，減少腦內(nèi)聚集的Aβ。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）可同時增強小膠質(zhì)細胞內(nèi)腦啡肽酶活性和細胞外胰島素降解酶活性。激活肝X受體（liver X receptors，LXRs），增加ApoE表達量，可使Aβ降解速度顯著提高。LXRs激動劑GW 3965可以顯著減少Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ聚集，改善記憶功能[15]。

2.2 基因水平

徐明明等[16]應(yīng)用PCR-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)，病例-對照的關(guān)聯(lián)分析方法，對NEP基因rs3736187位點進行基因型和等位基因頻率分析。NEP基因型頻率和等位基因頻率分布，MCI組與對照組間差異顯著（P<0.05），T等位基因攜帶者出現(xiàn)MCI的危險性高于C等位基因攜帶者（OR=2.212，P<0.05），男性之間和女性之間差異不明顯，女性MCI組與對照組間等位基因頻率分布差異顯著（P< 0.05）。研究認為NEP基因的T等位基因可能是輕度認知功能障礙MCI的危險因素之一，在女性MCI的發(fā)病中可能起重要作用。

載脂蛋白E（apoE）的ε4等位基因已被認為是引起阿爾茨海默病的主要遺傳因素，而擁有ε2/ε2或者ε3/ε3基因型的個體則鮮有阿爾茨海默病發(fā)病。apoE有兩個結(jié)構(gòu)域，apoE4的兩個結(jié)構(gòu)域之間的相互作用比其他亞型更為緊密，以至apoE4能夠引發(fā)許多病理反應(yīng)。如果有一種化合物能夠解開apoE4兩個結(jié)構(gòu)域間的相互作用，并引導apoE形成一個對人體更為有利的結(jié)構(gòu)，則有可能從基因?qū)用嫔蠌氐赘伟柎暮Ｄ17]。

2.3 血脂代謝

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者血漿中的總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油均高于正常水平，而高密度脂蛋白則低于正常水平[18]。但也有研究者認為只有在中年時的總膽固醇升高才是誘發(fā)阿爾茨海默病的一個危險因素[19]。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）能通過降低血漿和腦脊液中膽固醇的水平減少Aβ的總量。Kurata等[20]發(fā)現(xiàn)阿伐他汀和匹伐他汀給藥5個月后，均能有效地減少阿爾茨海默病模型小鼠的老年斑形成，減輕腦中的炎癥反應(yīng)，有效預防阿爾茨海默病發(fā)病。另一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，他汀類對阿爾茨海默病患者認知功能的調(diào)控具有雙向作用，初期給予他汀類藥物治療能夠有利于患者認知功能的恢復，即使在停藥后仍然存在此作用，但停藥后再次給予他汀類藥物則會加重其認知功能的損傷。使用三酰甘油可明顯降低小鼠的學習和記憶功能，損傷其神經(jīng)細胞的長時程記憶，相反地，給予DHA則能改善阿爾茨海默病模型小鼠的認知功能，減輕脂質(zhì)過氧化損傷。同時，DHA還阻斷了Aβ引起的tau蛋白磷酸化[21]。血漿Aβ會與三酰甘油富集的脂蛋白結(jié)合，如乳糜顆粒、極低密度脂蛋白和中密度脂蛋白。部分阿爾茨海默病患者雖然血脂水平正常，但存在餐后脂蛋白穩(wěn)態(tài)失衡現(xiàn)象，這正是導致他們血漿Aβ增多的關(guān)鍵因素。

2.4 受體

2.4.1 GABA受體研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者額顳皮層中GABA水平、GABA攝取部位和GABA（A）受體都明顯低于正常水平。通過細微精神狀態(tài)檢查（mini-mental state ex-amination，MMSE），發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者死前血漿中GABA水平的降低與意識狀態(tài)無關(guān)，但是ChAT/GABA的比值與意識狀態(tài)密切相關(guān)。在膽堿能感受器匱乏區(qū)域，通過降低GABA水平有可能促進乙酰膽堿的攝入。依他唑酯[選擇性GABA（A）受體調(diào)節(jié)劑]可通過激活GABA（A）受體，調(diào)節(jié)α-分泌酶活性，增加有益的可溶性APP小片段，減少Aβ沉積，達到抗Aβ引起的神經(jīng)損傷。由此發(fā)現(xiàn)，抑制或激活GABA受體在某些特定情況下都能對阿爾茨海默病發(fā)揮治療作用。

2.4.2 煙堿受體研究發(fā)現(xiàn)煙堿受體在人類發(fā)育和神經(jīng)突觸可塑性發(fā)育中發(fā)揮重要作用，煙堿受體功能的下降或改變會引發(fā)神經(jīng)功能障礙，如癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等[22]。Varenicline是迄今為止第二種獲FDA認可的非尼古丁戒煙藥物，也是一種選擇性的α4β2n AChR部分激動劑，它可以治療尼古丁成癮癥，也能提高患者的認知和學習能力。RNA干擾技術(shù)可用于減少α7亞型表達的SH-SY57細胞的存活率，使其明顯低于激動此受體亞型的細胞，因此認為α7亞型對阿爾茨海默病的病理改變具有保護作用。此亞型的表達廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周邊神經(jīng)系統(tǒng)，及某些非神經(jīng)區(qū)域，能與Aβ相互作用。

2.4.3 5-HT受體5-HT受體是一類G蛋白耦聯(lián)受體，能介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理效應(yīng)。動物模型研究顯示激活5-HT4受體能提高記憶功能，說明5-HT4受體激動劑可能對意識障礙疾病有益[23]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)選擇性5-HT4受體部分激動劑RS67333能通過增加轉(zhuǎn)基因小鼠原代神經(jīng)元sAPPα的分泌，進而抑制Aβ的產(chǎn)生。最新的數(shù)據(jù)還表明5-HT1A受體也涉及動物的意識過程，體內(nèi)外藥理學試驗結(jié)果均提示新型的5-HT1A受體拮抗劑可用于治療意識功能障礙。

2.5 DHA和NPD1

二十二碳六烯酸（DHA）是哺乳動物新皮層和視網(wǎng)膜色素上皮磷脂酰絲氨酸的主要組成成分，是神經(jīng)細胞存活的必需因子，已有研究確實DHA作為阿爾茨海默病患者的生物標志物，在阿爾茨海默病的發(fā)病過程中DHA的改變可能反映了機體代謝的改變[24]。在細胞模型和動物模型上，外源性DHA能減少Aβ的生成，并中和Aβ的神經(jīng)毒性。DHA主要通過生成一個立體特異性的DHA衍生物——NPD1來實現(xiàn)其神經(jīng)保護作用。NPD1可介導抗凋亡基因和神經(jīng)保護基因的表達，下調(diào)Aβ的生成，并通過調(diào)控內(nèi)源性抗炎信號，提高阿爾茨海默病患者腦中神經(jīng)細胞的存活率[25]。

2.6 微管相關(guān)蛋白tau

有假說認為tau蛋白的翻譯后修飾過程可能與阿爾茨海默病相關(guān)，而且阿爾茨海默病的一個典型病理改變是tau蛋白的過度磷酸化，這預示著tau蛋白激酶抑制劑可作為一種新的阿爾茨海默病治療藥物[26]。鋰能夠抑制tau蛋白的磷酸化，在動物模型上的應(yīng)用提示其良好的療效[27]。tau蛋白的磷酸化有多種激酶參與，不能確定真正導致了阿爾茨海默病的病理改變的磷酸化過程，這就限制了tau蛋白激酶抑制劑的進一步應(yīng)用。其他針對tau蛋白靶點的治療方法還包括直接阻滯其聚集，或抑制其被caspase水解。過度磷酸化的tau蛋白會從微管上解離下來，并降低微管的穩(wěn)定性，因此，可能通過研制微管穩(wěn)定劑治療阿爾茨海默病。

2.7 減少毒物總量

另一種針對apoE、tau蛋白和APP的治療方案是在不靶向于特異的翻譯后修飾的情況下，減少它們的總量[28]。因為APP或tau蛋白的輕度過表達都會增加阿爾茨海默病發(fā)病的危險性，理論上可能通過降低這些神經(jīng)毒物在神經(jīng)細胞中的總濃度以降低阿爾茨海默病的發(fā)病率。同時，基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)，完全除去這些蛋白，不會影響動物的正常生活。具體療效仍需進一步研究。

2.8 氧化應(yīng)激

有研究人員認為Aβ導致的氧自由基代謝紊亂是氧化應(yīng)激與阿爾茨海默病患者腦細胞死亡之間的耦聯(lián)因子，因此抗氧化劑和自由基清除劑有可能減緩阿爾茨海默病的病變進程[25]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，咖喱粉中的姜黃素的抗氧化和抗炎作用，能協(xié)助免疫系統(tǒng)清除阿爾茨海默病患者腦中形成的Aβ沉淀，對阿爾茨海默病也有較好的療效[29]。也可以通過提高機體防御自由基能力，改變內(nèi)源性抗氧化酶結(jié)構(gòu)，增強其穿透細胞膜的能力。

3 非藥物治療阿爾茨海默病的干預

健康的生活、飲食、體力和腦力鍛煉、戒煙、禁酒，均可降低老年阿爾茨海默病的患病風險[29]。除以上幾個方面外，與阿爾茨海默病風險相關(guān)的生活方式還包括社會互動[30]。

3.1 餐飲

健康餐飲有助于降低罹患阿爾茨海默病的風險。堅持攝入以蔬菜、水果、堅果、魚肉和禽肉等的人，罹患阿爾茨海默病的風險較低[31]。這是由于這些食物富含有助于降低阿爾茨海默病的患病風險的維生素、葉酸等營養(yǎng)成分。

3.2 運動

阻力訓練可改善老年女性認知功能障礙及可塑性。運動干預是通過阻力訓練治療輕度認知障礙的一個重要窗口。運動訓練是一項有益的干預措施，但并非所有類型的訓練都能達到治療效果。運動可預防阿爾茨海默病患者記憶減退[32]。

3.3 戒煙、禁酒

晚年酗酒可以導致認知能力下降。輕、中度飲酒對健康有益。第三軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院和野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)內(nèi)科的研究人員觀察到，吸煙對阿爾茨海默病大鼠認知功能和海馬神經(jīng)元病理變化的影響，指出：阿爾茨海默病大鼠吸煙后，加重認知功能損害和海馬神經(jīng)元的損傷，膠質(zhì)細胞變性更明顯[33-34]。吸煙過多的中年人罹患老年阿爾茨海默病的比例居高[35]。

3.4 保證睡眠質(zhì)量

有研究表明，睡眠質(zhì)量和多少能夠影響認知功能，睡眠過多或過少均能夠?qū)е抡J知功能下降[33]。

3.5 非藥物治療六步法

約翰·霍普金斯大學的Gitlin等[36]提出了阿爾茨海默病非藥物治療六步法。包含以下內(nèi)容：①行為篩查和采取預防措施；②描述外在表現(xiàn)的行為；③確定潛在的病因；④制定治療計劃；⑤確定非藥物策略的有效性；⑥確定是否出現(xiàn)新的行為癥狀。

阿爾茨海默病的治療是一個復雜的過程，目前針對阿爾茨海默病病理變化過程中機體生理生化指標乃至基因水平的變化規(guī)律正在開展大量的研究，由此研制的多種治療藥物也已進入各期臨床試驗階段，能夠通過認可的臨床效果好的藥物尚屈指可數(shù)。阿爾茨海默病的治療需要多種不同作用類型的藥[37]，大量的研究工作還需要更多的學者和研究人員參與其中，期待早日解除阿爾茨海默病病患的困擾。

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Research progress for non-treatment drug and new targets in Alzheimer disease

HE Ying WANGChao WANG Decai
Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin 150086,China

With the development of Chinese population aging,Alzheimer disease has become the fourth largest causes of death in the elderly.Pathogenic factorsand pathogenesis of Alzheimer disease is not yet clear,Pathogenesis is based on theories ofβ-amyloid(Aβ)deposition,tau hyperphosphorylation and neuronal degeneration and death and others. Most studies on AD focus on the treatment of the disease,especially for drug targets.However,because of the complexity and diversity of the cause,with further research,drug targets are constantly new discoveries.In this paper,the progress ofnon-treatment drug and new targets for Alzheimer disease resistance are reviewed.

Alzheimer disease;Non-treatment drug;New target;Prevent

R749.16

A

1673-7210（2014）02（c）-0162-05

2013-10-08本文編輯：任念）

國家自然基金資助項目（編號81273193）。

何穎（1978.5-），女，哈爾濱醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院2011級公共衛(wèi)生碩士研究生；研究方向：老年醫(yī)學與阿爾茨海默病。

王德才（1954.4-），男，教授，碩士研究生導師；研究方向：老年醫(yī)學與阿爾茨海默病。