早期帕金森病患者多巴胺能藥物與夜間睡眠的相關(guān)性探討

楊洪云

(彭州市人民醫(yī)院內(nèi)科，四川 彭州 611930)

·論著·

早期帕金森病患者多巴胺能藥物與夜間睡眠的相關(guān)性探討

楊洪云

(彭州市人民醫(yī)院內(nèi)科，四川 彭州 611930)

目的探索帕金森病(PD)患者多巴胺能藥物與夜間主觀和客觀睡眠之間的關(guān)系。方法收集本院2010年10月至2013年6月門診診療的帕金森病患者的人口學(xué)特征和疾病信息，所有患者行整夜視頻多導(dǎo)睡眠圖、完成PD睡眠量表(SCOPA-SLEEP)，采集用藥信息，包括服藥與就寢時間，轉(zhuǎn)化為左旋多巴當(dāng)量。結(jié)果共有41例男性、20例女性患者納入研究，中位年齡63.6歲，中位病程5年。經(jīng)過年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度和病程校正，更高的左旋多巴等效劑量(LED4H)與更高的SCOPA-NS(P＜0.05)及入睡后覺醒時間(P＜0.05)相關(guān)。更高劑量就寢前多巴胺能藥物攝入與快速動眼（REM）睡眠時間百分比減少相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論就寢前服用更高劑量多巴胺能藥物與更少的REM睡眠及更差的睡眠質(zhì)量相關(guān)。盡管PD患者睡眠質(zhì)量不佳由多種因素引起，但仍建議將睡前服藥劑量和時間納入帕金森病患者管理當(dāng)中。

帕金森??；睡眠；多巴胺

睡眠障礙是引起帕金森病(Parkinson's disease，PD)的主要原因之一，超過2/3的帕金森病患者經(jīng)歷過至少1次主觀睡眠障礙[1]。睡眠障礙，尤其是失眠，對帕金森病患者的生活質(zhì)量有巨大的負(fù)面影響[2]。

PD患者夜間睡眠障礙可能是由多種病因引起的，包括焦慮[3]、夜尿癥、不寧腿綜合征、周期性肢體運動障礙、快速動眼睡眠行為障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停等。多巴胺能藥物對PD患者睡眠的影響目前尚不十分清楚，對主觀睡眠[4]和客觀睡眠[5]的影響尚存爭議。劑量與服藥時間都可能影響PD患者睡眠質(zhì)量，但目前尚缺乏系統(tǒng)研究。此外，多巴胺能藥物對具體睡眠階段的影響也不十分明了。充分研究多巴胺能藥物與睡眠的關(guān)系對于優(yōu)化PD患者睡眠十分重要。

為此，筆者在部分PD患者中檢測了多巴胺能藥物劑量與主觀和客觀夜間睡眠的關(guān)系，假設(shè)睡眠前服用更高劑量多巴胺能藥物會負(fù)性影響主觀和客觀睡眠質(zhì)量，多巴胺能藥物對不同睡眠階段有不同影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集本院2010年10月至2013年6月門診診療的PD患者，診斷按中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙及帕金森病學(xué)組標(biāo)準(zhǔn)進行[6]，納入語言功能完整能完成問卷患者，此外患者還應(yīng)有一位陪護人員以記錄患者睡眠情況。排除標(biāo)準(zhǔn)包括深部腦刺激史、應(yīng)用苯二氮卓類或褪黑素類藥物每周超過兩晚、已知未經(jīng)治療的阻塞性睡眠呼吸暫停史、癡呆、無法完成整夜多導(dǎo)睡眠圖者。多導(dǎo)睡眠圖記錄過程中無至少60 min睡眠除外，原因：一是基于統(tǒng)計學(xué)考慮認(rèn)為這部分患者是異常影響點，二是由于一個標(biāo)準(zhǔn)睡眠循環(huán)為90 min，若納入短睡眠時間患者理論上會混淆多巴胺能藥物與具體睡眠階段之間的關(guān)系。采集患者人口學(xué)資料、診斷以來病程情況、Hoehn和Yahr分期[7]。

1.2 觀察指標(biāo)和方法

1.2.1 藥物24 h多巴胺能藥物總攝入量轉(zhuǎn)化為左旋多巴劑量當(dāng)量(LEDD)[8]。每日多巴胺能藥物使用頻率記錄如下：0=無多巴胺能藥物使用，1=1次，2=2次，3=3次或使用多巴胺激動劑緩釋制劑，4=4次，5=5次，6=多于5次。采集每位患者從服用多巴胺能藥物到熄燈睡覺的時間(藥物到枕頭時間)。入睡前4 h內(nèi)服藥量轉(zhuǎn)化為左旋多巴等效劑量(LED4H)。

1.2.2 主觀睡眠所有患者均完成PD睡眠量表(SCOPA-SLEEP)——評價睡眠質(zhì)量、日間困睡度的一種自評量表，已被證實并建議應(yīng)用于PD患者睡眠評價[9-10]。該PD睡眠量表包含3個子表：夜間量表(SCOPA-NS)，要求患者在“無癥狀”到“經(jīng)?！狈秶鷥?nèi)評估自己入睡困難、頻繁覺醒、臥床時醒覺時間長、早醒、總睡眠時間少等情況，最高得分15分，得分越高，主觀睡眠越差，≥7分可區(qū)分好與差；單項睡眠質(zhì)量量表(SCOPA-O)，總體評價患者主觀睡眠質(zhì)量，要求患者在“差”到“好”范圍內(nèi)評估自己上月夜間睡眠整體情況，評分標(biāo)準(zhǔn)為好(0～2分)、中性(3分)、差(4～6分)；白天嗜睡量表，本次分析中未納入。本次研究主觀睡眠的主要觀察指標(biāo)為SCOPA-NS得分和SCOPA-O得分。

1.2.3 客觀睡眠按照研究要求，患者在睡眠實驗室中行整夜視頻多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查，并由一位對臨床信息不知情的?？扑邔＜疫M行獨立評分，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(AASM)指南[11]進行PSG分期和評分，例外在于快速動眼(REM)睡眠階段只基于EEG和眼動電圖進行評分(目的在于解釋REM睡眠失張力消失頻發(fā)原因)[12]。要求患者在行PSG之日照常服藥，記錄服藥劑量和時間。入睡后覺醒時間(WASO)或EEG示睡眠第一階段后覺醒時間作為客觀睡眠的主要觀察指標(biāo)。選擇原因在于其與失眠最相關(guān)，是降低睡眠質(zhì)量的主要因素[13]。測量睡眠階段的指標(biāo)包括第Ⅰ階段、第Ⅱ階段、REM睡眠、REM潛伏期占總睡眠時間百分比。由于72%患者第Ⅲ階段睡眠少于10 min，故未納入第Ⅲ階段。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用Spearman相關(guān)系數(shù)來評估連續(xù)變量(病程、LEDD、LED4H、藥物到枕頭時間)中的單變量關(guān)聯(lián)和SCOPA-NS與WASO之間的關(guān)聯(lián)。應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗來評估由SCOPA-O得分得出的好、中性、差睡眠者LED4H和藥物到枕頭時間的組間差異。SCOPA-NS總分作為評價主觀睡眠的指標(biāo)，WASO作為評價客觀睡眠的指標(biāo)。這些指標(biāo)分別進入線性回歸模型作為因變量，LED4H或LEDD作為主要獨立變量，年齡、性別、Hoehn和Yahr分期、病程作為協(xié)變量。此外，我們增加睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、周期性肢體運動障礙(PLM)指數(shù)作為睡眠障礙的指標(biāo)，即分別代表影響睡眠質(zhì)量的阻塞性睡眠呼吸暫停、周期性肢體運動障礙。由于給藥頻率用來評價運動波動，它也分別進入線性回歸模型作為獨立(連續(xù))變量，盡管其與其他多巴胺能藥物評價指標(biāo)高度相關(guān)。最后LED4H、WASO、SCOPA-NS總分和睡眠階段之間關(guān)系在使用多巴胺激動劑或左旋多巴單藥治療者中進行檢測。測量睡眠階段的指標(biāo)包括第Ⅰ階段、第Ⅱ階段、REM睡眠占總睡眠時間百分比。這些也分別進入線性回歸模型作為因變量，LED4H、LEDD和給藥頻率作為獨立變量，年齡、性別、Hoehn和Yahr分期、病程作為協(xié)變量?？挂钟羲幬颯SRIs和NSRIs可抑制REM，其也加入REM睡眠相關(guān)測量模型檢驗效能中。應(yīng)用SPSS for Windows 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者人口學(xué)特征、患病特點及用藥情況總計61例PD患者納入本研究，另有2例PSG總睡眠時間＜60 min而被排除，人口學(xué)特征、患病特點及用藥情況見表1。無患者在行PSG當(dāng)晚應(yīng)用安眠藥。7例患者未使用多巴胺能藥物治療，16例使用單藥治療(左旋多巴8例、多巴胺激動劑6例、雷沙吉蘭2例)，其他患者聯(lián)用多巴胺能藥物。

2.2 主觀和客觀睡眠測量主觀和客觀睡眠測量、睡眠階段等情況見表2?；颊咧写蟛糠譃镠oehn和YahrⅡ期。病程與WASO相關(guān)(Spearman's rho= 0.41，P＜0.05)，與SCOPA-NS不相關(guān)。SCOPA-NS總分和WASO在單變量分析中不相關(guān)。單變量分析中，主觀睡眠質(zhì)量較差患者最后一次多巴胺能藥物劑量與睡眠時點之間時程較短(P＜0.05)，LED4H較高(P＜0.05)。多元統(tǒng)計分析中，年齡、性別、Hoehn和Yahr分期、病程作為協(xié)變量，LED4H與SCOPA-NS相關(guān)(β=0.01，95%CI 0.002～0.016，P＜0.05)；LED4H也與WASO相關(guān)(β=0.10，95%CI 0.0002～0.191，P＜0.05)。增加AHI和PLM指數(shù)進入模型并不影響LED4H和SCOPA-NS、LED4H和WASO之間的關(guān)系。給藥頻率和LEDD與SCOPA-NS或WASO均不相關(guān)。按照睡眠階段的影響，更高的LED4H與更高的平均第Ⅱ階段睡眠百分比相關(guān)性(β=0.03，95%CI 0.005～0.045，P＜0.05)，與更低的平均REM睡眠百分比相關(guān)(β=-0.02，95%CI-0.036～-0.006，P＜0.05)。更高的給藥頻率與更低的平均REM睡眠百分比相關(guān)(β=-2.44，95%CI-4.15～-0.73，P＜0.05)。使用抗抑郁藥物不影響REM睡眠百分比。

表1 患者人口學(xué)特征、患病特點及用藥情況

表2 主觀和客觀睡眠測量(±s)

表2 主觀和客觀睡眠測量(±s)

2.3 基于藥物亞組分析主觀和客觀睡眠主觀和客觀睡眠測量、使用不同多巴胺能藥物者睡眠階段見表3。多巴胺激動劑單藥治療者WASO低于左旋多巴治療者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。左旋多巴治療者與多巴胺激動劑治療者相比主觀和客觀睡眠測量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。左旋多巴單藥治療者(n=8)中LED4H與SCOPA-NS總分相關(guān)(β= 0.03，95%CI 0.004～0.04，P＜0.05)，與WASO及睡眠階段無關(guān)。多巴胺激動劑單藥治療者(n=6)中LED4H與任何主觀和客觀睡眠測量指標(biāo)均不相關(guān)。

表3 基于藥物亞組分析主觀和客觀睡眠(±s)

表3 基于藥物亞組分析主觀和客觀睡眠(±s)

3 討論

我們在一批具有多種睡眠質(zhì)量的早期PD患者中檢測了多巴胺能藥物對睡眠的影響。在多元統(tǒng)計分析中，更高劑量入睡前4 h內(nèi)服藥量與更差的主觀和客觀睡眠質(zhì)量相關(guān)。此外，更高劑量就寢前多巴胺能藥物攝入與第Ⅱ階段睡眠時間百分比增加、REM睡眠時間百分比減少相關(guān)。

我們的發(fā)現(xiàn)得到以往文獻(xiàn)支持。主要基于動物實驗數(shù)據(jù)[14]，已有學(xué)者提出低劑量多巴胺能藥物(多巴胺激動劑和左旋多巴)通過激活突觸前D2受體促進睡眠，高劑量多巴胺能藥物通過激活突觸后D1受體抑制睡眠。另有臨床試驗發(fā)現(xiàn)高劑量多巴胺能藥物的不利影響[4]。也有實驗與我們的研究一致，早期PD患者應(yīng)用不同多巴胺能藥物治療導(dǎo)致夜間覺醒增加[15]。進一步研究多巴胺能藥物對睡眠的不利影響是必需的，這將加深我們對PD患者睡眠問題的認(rèn)識，并進一步影響對患者用藥時間的建議。我們的研究還提示發(fā)現(xiàn)影響除多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)外其他遞質(zhì)系統(tǒng)藥物的必要性。具體多巴胺能藥物對睡眠是否有不同影響目前尚不明確。我們的研究提示左旋多巴對睡眠的不利影響可能強于多巴胺激動劑，但本研究樣本量較少，有賴于進一步研究。

越嚴(yán)重的患者可能服用更多劑量的多巴胺能藥物，由此可能引發(fā)其他影響睡眠的問題，這是另一項挑戰(zhàn)。我們研究提示可通過病程和患病階段量化疾病嚴(yán)重程度。從運動角度看，其他問題可能包括夜間癥狀波動、夢游等。本研究中多巴胺能藥物對睡眠的不利影響不太可能是由夜間癥狀波動引起的。大部分患者每日服用多巴胺能藥物三次或更少，提示本研究中癥狀波動不是睡眠障礙的主要原因。此外，不論是給藥頻率(癥狀波動的非直接觀察)還是24 h多巴胺能藥物總攝入量都與主觀和客觀睡眠無關(guān)。患者中大部分為Hoehn和YahrⅡ期，有研究報道多巴胺能藥物對更嚴(yán)重的患者睡眠有益處[16]，可能在嚴(yán)重患者中，多巴胺能藥物對運動癥狀的改善可強于促醒作用，從而促進睡眠。此外，多巴胺能藥物對主觀睡眠的益處可以在一些應(yīng)用緩釋制劑的研究中見到[17]，提示間斷和連續(xù)調(diào)節(jié)受體可能對睡眠的影響不盡相同，但本研究例數(shù)較少，還需進一步研究。

以往關(guān)于多巴胺對于睡眠階段影響，尤其是針對REM的研究總體支持我們的發(fā)現(xiàn)：更高劑量就寢前多巴胺能藥物攝入減少REM睡眠時間百分比。動物實驗中，D1、D2激動劑都能減少REM，但不一定伴隨覺醒增加[17]。以往有學(xué)者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)PD患者多巴胺能藥物與REM減少有關(guān)，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD患者多巴胺能藥物與REM增加有關(guān)[18]。這些研究樣本量均較小，服藥與睡眠之間的時間也未見報道。

本研究發(fā)現(xiàn)的多巴胺能藥物對REM的影響可能有以下潛在的臨床價值。第一，不同睡眠階段的缺乏可能影響認(rèn)知功能的方式也不同，而REM缺乏與程序性記憶受損相關(guān)。第二，多巴胺引發(fā)的REM抑制可能會影響REM睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)，但這方面的研究目前尚存爭議，多巴胺能藥物引發(fā)的REM抑制是否介導(dǎo)了RBD發(fā)病，而這又如何由PD患者固有的多巴胺缺乏狀態(tài)所緩解，都值得進一步研究。

本研究中我們并未發(fā)現(xiàn)主觀和客觀睡眠測量值間顯著的相關(guān)性，這與以往正常老年人群和PD患者的研究是一致的[19]，其原因可能為主觀睡眠質(zhì)量高者在睡眠實驗室中由于首夜效應(yīng)而表現(xiàn)較差。兩晚多導(dǎo)睡眠圖可以幫助我們校正首夜效應(yīng)，但在一小型試驗中，盡管只分析第二晚數(shù)據(jù)，研究者仍未發(fā)現(xiàn)主觀和客觀睡眠間的相關(guān)性[20]。另有一種可能是SCOPA-SLEEP并不是一種發(fā)現(xiàn)主觀和客觀睡眠間相關(guān)性合適的工具。

本研究也存在一定的不足，如樣本量較少、使用SCOPA-SLEEP局限了我們發(fā)現(xiàn)多巴胺引起其他睡眠問題的可能性等。今后的研究中我們將擴大樣本量、使用多種睡眠評估工具進行研究，以期得到更好的結(jié)果。

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Clinical study of correlation between dopaminergic medications and nocturnal sleep in patients with early-stage Parkinson's disease.

YANG Hong-yun.Department of Internal Medicine,People's Hospital of Pengzhou, Pengzhou 611930,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between dopaminergic medications and subjective andObjectivenocturnal sleep in patients with Parkinson's disease(PD).MethodsPatients with PD were recruited from the outpatient clinic in our hospital from September 2010 to June 2013,whose demographic characteristics and disease information were collected.All patients underwent one-night polysomnography and responded to SCOPA-SLEEP.Medication intake information including medication time and bedtime were obtained and converted to levodopa equivalents.Results41 males patients and 20 females patients were enrolled in this study,whose median age was 63.6 years and the median duration of disease was 5 years.After the adjusting for age,sex,disease severity and disease duration,greater total levodopa equivalent intake within 4h was correlated to higher total SCOPA-nighttime score(P＜0.05)and greater wake time after sleep onset(P＜0.05).Greater dopaminergic medication intake prior to sleep was also correlated to less percentage of rapid eye movement(REM)sleep in total sleep time(P＜0.05).ConclusionHigher doses of dopaminergic medications intake prior to sleep were correlated to worse sleep quality and less REM sleep.Although poor nocturnal sleep in patients with PD is multi-factorial in etiology,our findings suggest that timing and doses of medications prior to sleep need to be considered in the management of patients with PD.

Parkinson's disease;Sleep;Dopamine

R742.5

A

1003—6350（2014）13—1909—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.13.0741

2013-11-28)

楊洪云。E-mail：gyduyun@163.com