Guillain-Barre綜合征和Miller Fisher綜合征的新診斷分類和標(biāo)準(zhǔn)

Guillain-Barre綜合征和Miller Fisher綜合征的新診斷分類和標(biāo)準(zhǔn)

2014年8月Nature Review of Neurology雜志在Perspective欄目中發(fā)表GBS分類專家組（the GBS Classification Group）對Guillain-Barre綜合征（GBS）和、Miller Fisher綜合征（MFS）的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，將GBS、MFS和Bickstaffer腦干腦炎（BBE）作為一個疾病譜，并按照臨床受累部位對此疾病譜中的表型進行了分類，并提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)。

新診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用了臨床核心特征和支持特征的表述，并對核心特征做出注解（表1）。GBS疾病譜所有疾病均有兩個核心特征，即肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對稱性無力以及單時相病程（4周內(nèi)達到高峰期），在注解中說明需要排除的其他周圍神經(jīng)病。腱反射減低/喪失不再作為必有的核心特征，在注解中說明典型GBS患者10%可以有腱反射正?；蚩哼M，但在各種GBS部位局限性類型均要求至少在受累肢體有腱反射減低/喪失。MFS和BBE的診斷無需肢體無力，但需要具有眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，兩者的區(qū)別點是MFS有腱反射減低/喪失而無嗜睡，而BBE有嗜睡而無腱反射減低/喪失。進行此調(diào)整的原因在于：部分GBS，尤其是GM1抗體陽性的GBS患者腱反射正常或亢進，BBE中腱反射亦可正?；蚩哼M，但因前者有周圍神經(jīng)受累的電生理證據(jù)和抗GM1抗體陽性，后者抗GQ1b抗體陽性，故均可屬于GBS疾病譜。雖然腱反射減低/喪失不再作為核心特征，但仍是必需的支持特征而作為診斷部位局限性類型的附加條件。將病前感染和腦脊液蛋白-細胞分離作為所有GBS疾病譜疾病的支持特征，電生理證據(jù)是經(jīng)典GBS以及咽頸臂型、截癱型和雙側(cè)面神經(jīng)麻痹型等局限性類型的支持特征，對咽頸臂型GBS還要求抗GT1a或GQ1b抗體陽性作為支持證據(jù)，對MFS和BBE則要求抗GQ1b抗體陽性作為支持證據(jù)。

新的分類系統(tǒng)將急性口咽麻痹、急性頸臂麻痹、急性眼外肌麻痹、急性共濟失調(diào)性神經(jīng)病、急性眼瞼下垂、急性瞳孔散大和急性共濟失調(diào)嗜睡綜合征等作為GBS、MFS和BBE的不完全類型，還特別總結(jié)了無力模式、共濟失調(diào)和嗜睡等關(guān)鍵臨床特點（表2）。對于這些不完全類型的診斷，要求其具有與其所屬上述大類的支持特征，如腱反射正?；蚩哼M者要求有隨訪的電生理證據(jù)支持。

此外，新的分類標(biāo)準(zhǔn)中也列出了上述部位受累之間的重疊類型，同時按照臨床受累部位和該標(biāo)準(zhǔn)劃分的類型列出需進行鑒別診斷的疾病。其中，典型GBS的鑒別診斷包括急性脊髓病變、癌性或淋巴瘤性腦膜炎、重癥肌無力、維生素B1缺乏癥、周期性癱瘓、類固醇肌病、中毒、急性低磷血癥、長期應(yīng)用神經(jīng)-肌肉接頭阻滯藥物、蜱叮咬、西尼羅脊髓灰質(zhì)炎、急性間歇性卟啉病和功能性癱瘓；MFS、BBE和咽頸臂無力的鑒別診斷包括腦干梗死、重癥肌無力、Wernicke腦病、肉毒中毒、白喉和蜱叮咬；截癱型GBS的鑒別診斷包括腰骶神經(jīng)叢病變、糖尿病性神經(jīng)病、腫瘤、炎性病變（如結(jié)節(jié)病）、感染（如巨細胞病毒、Lyme病）和馬尾病變；雙側(cè)面神經(jīng)麻痹伴感覺異常的鑒別診斷包括Lyme病、結(jié)節(jié)病。

1916年Guillain和Barre報道GBS時總結(jié)其主要表現(xiàn)為肢體無力、腱反射喪失和蛋白-細胞分離。1956年Miller Fisher報道了眼外肌麻痹、共濟失調(diào)和腱反射喪失綜合征，根據(jù)其腦脊液蛋白-細胞分離與GBS相似的特點，提出其為急性特發(fā)性多神經(jīng)炎（acute idiopathic polyneuritis）的變異型［2］。1957年Bickstaffer詳細報道了8例急性起病的腦干腦炎，除了腦干功能障礙外，其中7例有眼外肌麻痹，5例腱反射喪失，這是與GBS具有相似的受累，均考慮為感染后自身免疫反應(yīng)所致［3］。1975年Young等［4］報道了全自主神經(jīng)功能不全的病例，基于腦脊液蛋白-細胞分離和完全恢復(fù)的病程認(rèn)為其是局限于自主神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)炎。1976年美國發(fā)生接種流感疫苗后GBS發(fā)病率顯著增高的情況，NIH組織專家制定了第一個公認(rèn)的GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)（1978年發(fā)表）［57］。該標(biāo)準(zhǔn)將急性或亞急性肢體無力和腱反射喪失作為核心臨床特征，其中單時相病程、相對對稱性等7個臨床特點支持GSB的診斷，并提出腦脊液蛋白-細胞分離和典型電生理表現(xiàn)高度支持診斷，還提出懷疑診斷的臨床和實驗室特點以及排除GBS診斷的情況，為后來的GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)打下了框架。該標(biāo)準(zhǔn)中也提到“變異型”，認(rèn)為變異型表現(xiàn)是典型GBS中偶爾能夠見到的臨床特點，病例如具有一個這樣的特點不能排除GBS但應(yīng)懷疑GBS的診斷，具有兩個變異型表現(xiàn)則高度提示GBS可能性不大［7］。麻省總醫(yī)院的Ropper教授較早報道了GBS的少見變異型（包括咽頸臂型和截癱型等）［8］，并進一步報道了部位局限性（regional variant）變異型（雙側(cè)面神經(jīng)麻痹伴感覺異常型等），且認(rèn)為它們屬于急性免疫性多神經(jīng)?。╝cute immune polyneuropathy），將GBS病譜擴大［9］。這些報道以及其后至今冠以“variant”的病例報道通常指不同于典型GBS的臨床表現(xiàn)，而非Asbury在解讀1978年標(biāo)準(zhǔn)時采用的“變異型”術(shù)語。1986年Feasby［10］報道軸索型GBS后，脫髓鞘型和軸索型成為GBS的兩個重要亞型，其中軸索型被視作變異型。但之后的研究發(fā)現(xiàn)，一些軸索型患者早期電生理表現(xiàn)與脫髓鞘相似，而一些嚴(yán)重的脫髓鞘型患者又可表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性喪失，因而軸縮型早期難以與脫髓鞘型鑒別［11］。1998年GBS的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體首次被報道［12］，其后GM1抗體［13］和GQ1b抗體［14］等抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陸續(xù)見諸報道，并被發(fā)現(xiàn)與GBS的特定部位受累有關(guān)。1990—2000年代，隨著GBS多種變異型以及抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體和電生理特征的不斷報道，GBS逐漸被認(rèn)識到是一個病譜，其特定的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與典型的部位受累有關(guān)，并根據(jù)抗體種類進一步明確了GBS病譜。2001年荷蘭GBS共識專家組［15］首次將MFS列為GBS的分類之一，并提出GBS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)以及在此基礎(chǔ)上關(guān)于MFS和球部GBS變異型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也提出了軸索型和脫髓鞘型GBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)對GBS的基本要求前4項，包括亞急性軟癱、較強的兩側(cè)對稱性、腱反射減低/喪失和排除其他周圍神經(jīng)病不能完全達到時，腦脊液蛋白-細胞分離和電生理證據(jù)可支持診斷。這時，文獻中“變異型”的名稱逐漸被“GBS亞型”或“GBS部位局限性類型”取代，但也有仍然冠以“GBS變異型”的報道。其后越來越多不完全受累類型和重疊型GBS的病例和大樣本研究報道，進一步支持GBS是一個病譜。2011年國際疫苗安全性監(jiān)測Brighton合作組［16-17］將雙側(cè)肢體軟癱、無力的肢體腱反射減低或喪失、單時相病程（發(fā)病后12 h至28 d達到高峰期）以及排除其他引起無力的疾病作為GBS定義的臨床核心特征，在腦脊液蛋白-細胞分離和電生理改變符合GBS均具備的情況下確診GBS，具備其一為很可能，只有核心特征為可能。將雙側(cè)眼外肌麻痹及雙側(cè)腱反射減低或喪失及共濟失調(diào)、不伴肢體無力、無意識障礙或錐體束征、單時相病程以及排除其他疾病作為MFS的核心特征，在腦脊液蛋白-細胞分離和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查正?；騼H累及感覺神經(jīng)均具備的情況下確診MFS，具備其一為很可能，只有核心特征為可5這兩個標(biāo)準(zhǔn)仍然只列出了GBS和MFS的典型表現(xiàn)，使不典型、不完全受累但又有證據(jù)（腦脊液蛋白-細胞分離、特定抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體或電生理證據(jù)）支持屬于GBS病譜者無法診斷，而此次GBS和MFS新分類及其診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出成功解決了這些問題。

表1 2014年GBS-MFS診斷分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］

表2 2014年GBS-MFS標(biāo)準(zhǔn)中GBS疾病譜不完全類型的臨床特征關(guān)鍵點

早在1981年Asbury在解讀GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)時提出“問題不是識別典型病例，而是要知道這種疾病核心表現(xiàn)的邊界［6］”的觀點。變異型的不斷報道給GBS病譜疾病既帶來挑戰(zhàn)又創(chuàng)造了機遇。而對GBS/MFS病譜病理學(xué)、發(fā)病機制、臨床相似性以及生物學(xué)標(biāo)志物的不斷認(rèn)識，使我們能夠基于急性自身免疫性周圍神經(jīng)病這一基本點來診斷GBS病譜疾病，在這種最初以綜合征命名的急性疾病的邊界不斷外延的情況下得以可靠診斷。對GBS疾病譜的不斷認(rèn)識及相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變在疾病分類學(xué)中的啟示也值得借鑒。

［1］Wakerley BR，Uncini A，Yuki N，et al.Guillain-Barréand Miller Fisher syndromes-new diagnostic classification［J］.Nat Rev Neurol，2014，10（9）：537-544.

［2］Fisher M.An unusual variant of acute idiopathic polyneuritis（syndrome of ophthalmoplegia，ataxia and areflexia）［J］.N Engl J Med，1956，255：57-65.

［3］Bickstaffer ER.Brain-stem encephalitis；further observations on a grave syndrome with benign prognosis［J］.Br Med J，1957，1：1384-1387.

［4］Young RR，Asbury AK，Corbett JL，et al.Pure pan-dysautonomia with recovery.Description and discussion of diagnostic criteria［J］.Brain，1975，98：613-636.

［5］Asbury AK，Arnason BG，Karp HR，et al.Criteria for diagnosis of Guillain-Barrésyndrome［J］.Ann Neurol，1978，3：565-566.

［6］Asbury AK.Diagnostic considerations in Guillain-Barrésyndrome［J］.Ann Neurol，1981，9（suppl）：Sl-S6.

［7］Asbury AK，Cornblath DR.Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barrésyndrome［J］.Ann Neurol，1990，27（Suppl）：S21-24.

［8］Ropper AH.Unusual clinical variants and signs in Guillain-Barrésyndrome［J］.Arch Neurol，1986，43：1150-1152.

［9］Ropper AH.Further regional variants of acute immune polyneuropathy.Bifacial weakness or sixth nerve paresis with paresthesias，lumbar polyradiculopathy，and ataxia with pharyngeal-cervical-brachial weakness［J］.Arch Neurol，1994，51：671-675.

［10］Feasby TE，Gilbert JJ，Brown WF，et al.An acute axonal form of Guillain-Barrépolyneuropathy［J］.Brain，1986，109：1115-1126.

［11］Uncini A，Kuwabara S.Electrodiagnostic criteria for Guillain-Barrésyndrome：a critical revision and the need for an update［J］.Clin Neurophysiol，2012，123：1487-1495.

［12］Ilyas AA，Willison HJ，Quarles RH，et al.Serum antibodies to gangliosides in Guillain-Barrésyndrome［J］.Ann Neurol，1988，23：440-447.

［13］Yuki N，Yoshino H，Sato S，et al.Acute axonal polyneuropathy associated with anti-GM1 antibodies following Campylobacter enteritis［J］.Neurology，1990，40：1900-1902.

［14］Chiba A，Kusunoki S，Shimizu T，et al.Serum IgG antibody to ganglioside GQ1b is a possible marker of Miller Fisher syndrome［J］.Ann Neurol，1992，31：677-679.

［15］Van der Meche FG，Van Doorn PA，Meulstee J，et al.Diagnostic and classification criteria for the Guillain-Barrésyndrome［J］.Eur Neurol，2001，45：133-139.

［16］Sejvar JJ，Kohl KS，Gidudu J，et al.Guillain-Barrésyndrome and Fisher syndrome：case definitions and guidelines for collection，analysis，and presentation of immunization safety data［J］.Vaccine，2011，29：599-612.

［17］李海峰摘譯.Brighton合作組關(guān)于Guillain-Barré綜合征的診斷定義和資料收集規(guī)范［J］.中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，18：372-373.

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李海峰整理）