4－哌啶乙酸乙酯的合成研究（2）

廖 戎

（西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院，四川 成都，610041）

1 前言

雜環(huán)化學(xué)有著悠久的歷史，其主要任務(wù)是研究雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成及應(yīng)用的一門重要學(xué)科。雜環(huán)化學(xué)在有機(jī)合成化學(xué)、分子生物學(xué)、醫(yī)藥化學(xué)、農(nóng)藥化學(xué)、染料化學(xué)等有著極其廣泛的應(yīng)用，因而雜環(huán)化學(xué)的研究引起了無數(shù)研究者的重視，是化學(xué)科學(xué)目前最活躍的一個(gè)研究領(lǐng)域［1］。

哌啶是一種非常重要的六元氮雜環(huán)化合物，許多天然產(chǎn)物中含有哌啶的結(jié)構(gòu)單元。哌啶環(huán)是藥物中最常見的一類雜環(huán)，哌啶可用于合成農(nóng)業(yè)化學(xué)品和橡膠助劑，哌啶還可以合成多種重要的精細(xì)化工中間體，在精細(xì)化學(xué)品的分子中引入哌啶結(jié)構(gòu)單元已成為開發(fā)新品的重要手段之一。哌啶酮結(jié)構(gòu)是許多新開發(fā)藥物及助劑的重要中間體。4－哌啶甲酸及其衍生物也是重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，具有這類結(jié)構(gòu)的化合物具有很好的反應(yīng)活性和生物活性，因此廣泛應(yīng)用于藥物合成中［2－5］。

本試驗(yàn)主要是對哌啶類化合物的一種衍生物4－哌啶乙酸乙酯的合成進(jìn)行研究［6］。4－哌啶乙酸乙酯具有重要的生理活性，在醫(yī)藥、生化、臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景，是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，尤其在鎮(zhèn)定類藥物、抗心律失常類藥物中大量使用，具有廣泛的科研藥用價(jià)值［5，7］。近年來，4－哌啶乙酸乙酯類化合物及其衍生物的合成和應(yīng)用研究備受人們關(guān)注，進(jìn)行這類化合物的合成是當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

前文根據(jù)以下合成路線，以4－哌啶甲酸為起始原料，進(jìn)行了 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇的合成、N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成、NBoc－4－哌啶甲氰的合成、N－Boc－4－哌啶乙酸的合成、4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成、4－哌啶乙酸乙酯的合成。

最后得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為77.14%。下面就各合成步驟及處理過程進(jìn)行分析討論。

2.1 N－Boc－4－哌啶甲酸的合成及處理過程分析

合成路線①這步反應(yīng)主要是在氮位上增加一個(gè)Boc基團(tuán)，從而保護(hù)哌啶上的氨基，但由于Boc在酸性條件下極其不穩(wěn)定，所以反應(yīng)應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。加入NaOH時(shí)，由于NaOH溶解是一個(gè)放熱反應(yīng)且很劇烈，所以應(yīng)緩慢加到反應(yīng)液中，邊加邊攪拌。由于反應(yīng)是一個(gè)放熱過程，（Boc）2O應(yīng)先用乙醇溶解后，再分批緩慢加到反應(yīng)體系中，否則反應(yīng)過于劇烈容易沖料。反應(yīng)中（Boc）2O是過量的，同時(shí)N－Boc－4－哌啶甲酸中的Boc基團(tuán)在強(qiáng)酸和高溫條件下都容易被脫掉，所以應(yīng)用2mol·L－1稀鹽酸調(diào)pH值＝3中和過量的（Boc）2O，此反應(yīng)非常劇烈，會放出大量CO2氣泡，應(yīng)緩慢分批加入稀鹽酸，同時(shí)冰水浴降溫。反應(yīng)中有大量白色固體析出，此固體就是N－Boc－4－哌啶甲酸。實(shí)驗(yàn)中采用大量水洗滌白色固體，目的是洗去固體中所含無機(jī)鹽，再用石油醚洗滌，目的是洗去固體中所含水分。

2.2 N－Boc－4－哌啶甲醇的合成及處理過程分析

合成路線②這步反應(yīng)是一個(gè)還原反應(yīng)。在采用還原劑時(shí)［8］，分別選用了LiAlH4和 NaBH4兩種還原劑，從反應(yīng)程度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)產(chǎn)物等進(jìn)行了比較，如表1。

表1 還原劑對反應(yīng)的影響

由表1可以看出，還原劑采用LiAlH4比NaBH4反應(yīng)更劇烈、時(shí)間更短，但LiAlH4的還原性太強(qiáng)，將Boc脫掉不利于反應(yīng)。綜上分析，最終反應(yīng)選用NaBH4作還原劑。

對反應(yīng)②中的另一反應(yīng)試劑，文獻(xiàn)介紹可用濃硫酸或用碘單質(zhì)［8］，本試驗(yàn)分別從反應(yīng)過程和反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行了比較，如表2。

表2 反應(yīng)試劑對反應(yīng)的影響

由表2可知，用碘單質(zhì)作反應(yīng)試劑比濃硫酸效果更好，因此最終反應(yīng)選用的是碘單質(zhì)。

第②步實(shí)驗(yàn)過程分析：此反應(yīng)是一個(gè)羧基被NaBH4還原為醇羥基的還原反應(yīng)。因NaBH4會與水發(fā)生反應(yīng)，所以整個(gè)反應(yīng)是在無水環(huán)境下以重蒸四氫呋喃作溶劑進(jìn)行的，由于Boc基團(tuán)在溫度很高時(shí)容易脫掉，所以整個(gè)反應(yīng)都要用摻有氯化鈉或乙醇的冰水浴來降溫。NaBH4加到反應(yīng)液中會放熱并產(chǎn)生大量氣泡，所以加入時(shí)應(yīng)控制溫度（T＜5℃），并緩慢加入。加入碘單質(zhì)時(shí)，NaBH4會和碘單質(zhì)劇烈反應(yīng)，也應(yīng)緩慢加入。上述反應(yīng)結(jié)束后，用水反應(yīng)消耗掉過量的NaBH4，同時(shí)產(chǎn)物溶在水相和四氫呋喃中，先蒸掉四氫呋喃，再利用相似相溶原理用乙酸乙酯將產(chǎn)品從水相中萃取出來。

2.3 N－Boc－4－哌啶甲醇 TS的合成及處理過程的分析

合成路線③這步反應(yīng)是一個(gè)醇解反應(yīng)。反應(yīng)需要在無水低溫下進(jìn)行，本實(shí)驗(yàn)分別從反應(yīng)溶劑和反應(yīng)試劑兩個(gè)方面作了對比：

（1）反應(yīng)溶劑對反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)率的影響，如表3。

表3 反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響

由表3可知，選用二氯甲烷作溶劑的產(chǎn)率要比丙酮高，本步實(shí)驗(yàn)選用二氯甲烷作反應(yīng)溶劑。

（2）反應(yīng)試劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，如表4。

表4 反應(yīng)試劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由表4可知，溶劑選用二氯甲烷，實(shí)驗(yàn)中選用TsCl和三乙胺作試劑反應(yīng)效果更好。

第③步反應(yīng)液處理分析：因很難抽濾，所以最好用玻砂漏斗抽濾。第一次水洗濾液的目的是為了洗去有機(jī)相中所帶的鹽類雜質(zhì)；第二次水洗濾液的目的一方面進(jìn)一步洗去鹽類雜質(zhì)，另一方面是利用產(chǎn)物在水中溶解度很小的性質(zhì)，使產(chǎn)物從水中析出，從而得到更純的產(chǎn)物。

2.4 N－Boc－4－哌啶甲氰的合成及處理過程的分析

合成路線④這步反應(yīng)是一個(gè)增碳反應(yīng)。此反應(yīng)要用到有毒物質(zhì)氰化鋅，氰化鋅在有酸的情況下，容易生成劇毒物質(zhì)氫氰酸，氫氰酸有很強(qiáng)的揮發(fā)性非常危險(xiǎn)，所以整個(gè)反應(yīng)不能有酸。加適量水的目的是為了增加氰化鋅的溶解性以便更好的參加反應(yīng)，有助于氰化鋅更好的溶在DMSO中起到相轉(zhuǎn)移的作用，從而使反應(yīng)更好的進(jìn)行，四丁基溴化銨是相轉(zhuǎn)移催化劑。反應(yīng)廢液用NaOH調(diào)pH值＝8.5～9，加入NaClO，不斷攪拌，處理完畢再倒入單獨(dú)的廢液缸中。整個(gè)反應(yīng)及處理過程都要注意防毒，避免氰化鋅直接接觸皮膚或吸入氰化鋅粉塵。

2.5 N－Boc－4－哌啶乙酸的合成及處理過程分析

合成路線⑤這步反應(yīng)是氰基在堿性條件下水解為羧酸的反應(yīng)。

處理反應(yīng)液：第一次旋蒸的目的是為了蒸出反應(yīng)液中的乙醇，pH值調(diào)到8是為了使生成的鈉鹽溶解到水中，便于用乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取反應(yīng)液中的雜質(zhì)。第二次旋蒸的目的是為了蒸出乙酸乙酯和石油醚，調(diào)酸的目的是為了使剛才形成的鈉鹽重新變?yōu)轸人?，?mol·L－1稀鹽酸調(diào)pH值至3，是為了防止酸性過強(qiáng)脫掉Boc基團(tuán)，反應(yīng)液要盡快處理不能長期放置。再次用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品，萃完后用飽和食鹽水洗滌的目的一方面是除去有機(jī)相中的雜質(zhì)，另一方面是為了洗去有機(jī)相中摻雜的酸，使pH值從3變到5～6，從而避免酸性過強(qiáng)脫掉Boc基團(tuán)。最終產(chǎn)品為白色固體，如是黃色油狀物，說明含有大量雜質(zhì)，應(yīng)多次萃取，提純。

2.6 4－哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽的合成及處理過程分析

合成路線⑥這步反應(yīng)是羧酸與醇發(fā)生的酯化反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)分別從飛歇爾酯化反應(yīng)（濃硫酸作催化劑）、氯化亞砜作用下酯化反應(yīng)、Steglich酯化反應(yīng)、三甲基氯硅烷作用下的酯化反應(yīng)等四種酯化反應(yīng)進(jìn)行了對比［9－10］，如表5。

表5 酯化反應(yīng)類型對反應(yīng)的影響

根據(jù)表5分析對比，費(fèi)歇爾酯化反應(yīng)很緩慢，加熱條件很難控制；Steglich酯化反應(yīng)，反應(yīng)試劑昂貴，反應(yīng)液分離處理較麻煩；三甲基氯硅烷作用下的酯化反應(yīng)，操作簡單，但反應(yīng)溫度不好把握；氯化亞砜作用下的酯化反應(yīng)，條件溫和，操作方便，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率較高。綜合對比后，本實(shí)驗(yàn)選用氯化亞砜酯化方法進(jìn)行第六步的反應(yīng)。

第⑥步的實(shí)驗(yàn)分析：此反應(yīng)是一個(gè)酯化反應(yīng)，采用二氯亞砜先將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯的方法，大大提高了反應(yīng)中羰基碳原子的活性，再與乙醇反應(yīng)得到相應(yīng)的酯，而且采用反應(yīng)物乙醇作為溶劑，可以使得反應(yīng)比較完全，收率比較理想，取得較好效果。反應(yīng)中要用二氯亞砜，二氯亞砜有很強(qiáng)的刺激性，反應(yīng)較劇烈，所以應(yīng)控制滴加速度并保持在0℃以下。最終得到的產(chǎn)品不溶于乙酸乙酯，容易在乙酸乙酯中結(jié)晶出來。

2.7 4－哌啶乙酸乙酯的合成及處理過程分析

合成路線⑦這步反應(yīng)是在弱堿條件下解去鹽酸鹽。該步需要在堿性環(huán)境中攪拌很長時(shí)間，才能將鹽解掉，用二氯甲烷萃取產(chǎn)品多次才能萃凈產(chǎn)品。由于解鹽時(shí)間太長，而且解鹽效率較低，最終導(dǎo)致產(chǎn)率不是很高，產(chǎn)率77.14%。

3 結(jié)束語

本實(shí)驗(yàn)以4－哌啶甲酸為原料，研究了4－哌啶乙酸乙酯的合成。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程無論是路線設(shè)計(jì)，試劑選取還是反應(yīng)液處理，都是從工業(yè)化生產(chǎn)的角度，綜合了實(shí)驗(yàn)成本、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)設(shè)備、反應(yīng)條件、安全生成等各方面的因素，使反應(yīng)能在現(xiàn)有的條件下達(dá)到最好的收益，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益和市場前景。每 步 反 應(yīng) 的 產(chǎn) 率 依 次 為：99.43%，82.42%，78.59%，91.42%，67.39%，92.79%，77.14%。當(dāng)然，實(shí)驗(yàn)中還存在若干問題如反應(yīng)步驟多，反應(yīng)液處理麻煩，總產(chǎn)率不高等，還有待我們繼續(xù)研究。

［1］花文廷.雜環(huán)化學(xué)［M］.北京：北京大學(xué)出版社，1990：1－5.

［2］T.艾歇爾，S.豪普特曼.雜環(huán)化學(xué)－結(jié)構(gòu)、反應(yīng)、合成與應(yīng)用（李潤濤，葛澤梅，王欣譯）［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：310－312.

［3］梁誠.啶及其衍生物開發(fā)與應(yīng)用［J］.化工文摘，2004（3）：30－31.

［4］李運(yùn)波，唐鳳翔，孟春，等.3－哌啶甲酸及其衍生物的合成與應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.有機(jī)化學(xué)，2009，29（7）：1068.

［5］廖戎.N－叔丁氧羰基哌啶－3－乙酸的合成研究［J］.西南民族大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，38（4）：587－591.

［6］廖戎.4－哌啶乙酸乙酯的合成研究（1）［J］.四川化工，2013，16（3）：11－13.

［7］周細(xì)根.哌啶類鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系的研究［J］.井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào)，2002，9（6）：28－29.

［8］于世鈞，郭宏.LiAlH4和 NaBH4的還原反應(yīng)［J］.遼寧師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2003.26（1）：56－58.

［9］章月，蔣平平，董玉明，等.酯化反應(yīng)催化劑研究進(jìn)展［J］.增塑劑，2011.22（2）：20－23.

［10］楊曉章，蔣忠良，杜曉超.藥物中間體4－羧酸乙酯哌啶的合成［J］.精細(xì)與專用化學(xué)品，2007.15（8）：18－19.