抗菌型納米纖維膜的釋藥及生物相容性研究*

石銳薛佳佳曹晶晶郭建勛王宏剛陳大福田偉*

論著·實驗研究

抗菌型納米纖維膜的釋藥及生物相容性研究*

石銳1,3薛佳佳2曹晶晶1郭建勛1王宏剛1陳大福1田偉1,3*

目的 探討藥物含量對抗菌型納米纖維膜釋藥行為、抑菌性能及生物相容性及降解性能的影響。方法 電紡制備聚己內(nèi)酯 (PCL)/甲硝唑 (MNA)納米纖維膜 (MNA占PCL的質(zhì)量比為0、1%、5%、10%、20%、30%及40 wt%)，對應編號 P0、P1、P5、P10、P20、P30及 P40。通過高效液相色譜 (HPLC)檢測不同載藥量樣品不同時間段的藥物釋放量。通過測量載藥膜周圍抑菌圈的直徑來表征膜的抗菌性能。四唑鹽比色法 (MTT)測試測試細胞毒性。細胞計數(shù)Kit-8法 (CCK-8)評價小鼠成纖維細胞L929在不同膜表面粘附及增殖情況。通過兔皮下埋植，伊紅蘇木素（H&E）染色切片及掃描電鏡 (SEM)觀察不同膜的組織相容性及降解性能。結(jié)果 藥物釋放具有1周內(nèi)突釋，后逐漸緩釋的特點。藥物含量5%以上樣品1天后開始呈現(xiàn)抑菌圈，且持續(xù)抑菌時間達30天。隨藥物含量增加，抑菌圈直徑增加。載藥膜具有良好的細胞相容性，其中 P30的細胞相容性最好。加載藥物能夠提高組織相容性及降解速率。結(jié)論 PCL/MNA納米纖維膜具有良好的抑菌性能及生物相容性。P30的綜合性能最佳。

電紡；聚己內(nèi)酯；甲硝唑；抗菌

感染被認為是引發(fā)植入體內(nèi)生物材料失效的主要原因。據(jù)報道約有22%的翻修手術是為了治療由術后感染引發(fā)的骨科植入術失敗[1]。因此，抗感染型生物材料受關注度日益升高[2,3]。引起感染的原因主要是由于創(chuàng)傷部位存在的病原體和植入生物材料引發(fā)的異物反應。因此，抗菌性生物材料在對抗植入物引發(fā)感染方面引起了極大地關注[4]。傳統(tǒng)的全身給藥法需要持續(xù)口服高濃度的抗生素從而引發(fā)系統(tǒng)毒性以及肝腎負擔等副作用。為了使藥物到達深處感染組織，并維持有效濃度并規(guī)避系統(tǒng)性副作用，急需局部可控藥物釋放能系統(tǒng)參與[5,6]。因此，研發(fā)具有局部可控釋放抗菌藥物的載藥型生物材料具有十分重要的意義。

由于電紡支架固有的高表面體積能促進細胞粘附，提高載藥率，并實現(xiàn)局部藥物控釋[7]，因此靜電紡絲技術在組織工程及藥物釋放領域都獲得了廣泛的關注[8,9]。已有研究將多種生物分子加載到以聚合物為基體的電紡膜中[10-12]。此外，電紡載藥膜的藥物釋放行為及降解速率可以通過靜電紡絲工藝參數(shù)來調(diào)節(jié)[13,14]。因此，本研究采用靜電紡絲技術來制備加載抗菌劑的納米纖維膜。

相對于其它常見可降解高分子材料，如膠原、聚乳酸及聚乙醇酸等，PCL具有無免疫源性、降解過程中不產(chǎn)生酸堆積、生物相容性好、柔韌性強、力學強度高、共混相容性好等諸多優(yōu)點，這些優(yōu)點使得PCL在生物醫(yī)用領域有著廣泛的應用[15-17]。PCL與多種藥物都具有相容性，有利于藥物在PCL基體中均勻分散。此外，PCL緩慢的降解速率及高力學強度有利于藥物緩釋過程中力學性能的維持。因此，PCL非常適合用于藥物緩釋基體材料[18,19]。PCL是迄今為止報道最多的用于靜電紡絲及作為多種藥物載體的合成高分子材料[15,20]，已經(jīng)有若干以 PCL為基體的藥物釋放體系獲得FDA及CE認證[15]。因此，本研究擬選用PCL作為加載抗菌藥物的納米纖維膜的基體材料。

較深組織部位的感染往往是由于厭氧菌引起的，甲硝唑(MNA)治療由厭氧菌引起的感染已有45年歷史，已經(jīng)有研究將PLA/MNA[21]和PLGA/MNA[22]納米纖維膜用以牙周疾病的治療并在狗的動物模型試驗中取得了良好的效果。雖然有[23]將甲硝唑衍生物甲硝噠唑苯甲酸加載到PCL納米纖維膜中用于藥物緩釋體系的報道，但對于藥物釋放行為、高濃度藥物加載對于細胞毒性、粘附與增殖的影響以及體內(nèi)長期的組織相容性及降解性能還沒有深入和系統(tǒng)的報道。

本研究擬開發(fā)一種加載抗菌劑的PCL納米纖維膜材料，具有潛在應用于抗感染型人工骨膜、術后防粘連膜及引導組織/骨再生膜的臨床價值。臨床實驗前，對較寬范圍的藥物含量 (0～40%w/w)對于膜的藥物釋放行為、抑菌性能、體外細胞相容性、體內(nèi)生物相容性及降解性做了相關系統(tǒng)研究。

1 材料和方法

1.1 樣品制備

將PCL溶解于二氯甲烷 (DCM)與氮，氮二甲基甲酰胺 (DMF)混合溶液中DCM∶DMF(60∶40v/v)，配制成濃度為10wt%的溶液，室溫下攪拌24小時。再將占PCL質(zhì)量1%、5%、10%、20%、30%及40%的MNA加入PCL溶液中，繼續(xù)攪拌12小時，從而獲得均勻的紡絲液。藥物含量為0、1%、5%、10%、20%、30%及40%MNA。

1.2 藥物釋放行為測試

將測試樣品裁成直徑2 cm的圓片，精確稱量后，至于裝有5mlPBS的緩沖溶液中，密封，37℃100 rpm條件下震蕩，預定時間點取出1 ml溶液，HPLC測試藥物釋放量。

1.3 抑菌性能

將邊長為1.0 cm×1.0 cm的納米纖維膜樣品放入含具核梭桿菌的瓊脂培養(yǎng)皿中 (每個培養(yǎng)皿中三個樣品)。培養(yǎng)皿置于37℃厭氧環(huán)境中，分別于1、4、7、14、21及30取出觀察并測量抑菌圈直徑。

1.4 體外細胞相容性測試

材料浸提液的制備：將大小20 mm×30 mm的樣品，用75%(v/v)酒精清洗后按照3cm2/ml浸泡在37℃的DMEM中24小時，再通過過濾器 (孔徑大小0.22 m)過濾獲得測試樣品的浸提液。

MTT法測細胞毒性：用96板培養(yǎng)L929小鼠成纖維細胞，接種細胞濃度為5×104/ml，24小時后吸去培養(yǎng)液，加入等量材料浸提液，陰性對照用含有10%胎牛血清 (FBS)的 DMEM培養(yǎng)液，分別于24、48及72小時，經(jīng)5mg/ml MTT和酸化異丙醇處理后，用酶聯(lián)儀在630nm波長測其吸光度值，取平均值。計算細胞相對增殖率 (relative growth rate，RGR)和細胞毒性分級詳見表1。其中 RGR=(試樣OD值-空白OD值)/(陰性OH值-空白OD值)。

表1 RGR和細胞毒性分級

CCK-8法測膜表面細胞的粘附及增殖：將直徑為2.5cm的樣品，消毒后置于24孔培養(yǎng)板底部。L929細胞在含有10%FBS及抗生素(100 g/mL青霉素和100mg/mL鏈霉素)的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，細胞濃度為4.0×104個/mL。將細胞培養(yǎng)基 (800 L)以及細胞懸液 (100 L)緩慢加入底部鋪有材料的孔板中。細胞懸液加入無材料的孔中作為對照組。置于37℃，5%CO2培養(yǎng)箱中4小時后取出，棄去各孔培養(yǎng)基、PBS培養(yǎng)基清洗材料表面未粘附細胞。100 LCCK-8試劑和培養(yǎng)基的混合液 (按1∶10比例)加到清洗過的樣品中。培養(yǎng)箱內(nèi)孵育4小時后，取材料上清液，轉(zhuǎn)移至96孔板中，酶標儀測定各孔在450nm波長的吸光度值。培養(yǎng)1、3、5、7天后，再次通過CCK-8法測試細胞的增殖及活力。此外，加載細胞膜用PBS緩沖液清洗，用3%的戊二醛4℃固定2小時，然后通過蔗糖溶液浸泡以及一系列乙醇脫水步驟并且冷凍干燥12小時，SEM觀察膜表面細胞形態(tài)。

1.5 體內(nèi)組織相容性及降解性能測試

將不同樣品裁成邊長10mm的正方形，CO60消毒。取新西蘭大耳白兔25只，體重約2.5kg左右，雌雄不限，隨機分為5組，每組5只。采用兔脊柱旁皮下埋植實驗，將樣品分別植入兔脊柱兩側(cè)皮下，在距脊柱中線約25mm處切8mm長的切口，用鈍器解剖法在皮膚切口部位制備一個皮下囊，囊底部距缺口距離為10mm，將樣片植入囊中后完全展開，縫合傷口。脊柱同側(cè)每個樣品之間的距離約15mm。在植入后1、3、8、12、24周后將膜與周邊組織一并取出，立刻在4%的福爾馬林溶液中固定1周。分別行HE染色組織切片觀察和電鏡觀察。固定樣品脫水后石蠟包埋，制成5 m切片，然后通過HE染色制片后，在顯微鏡下觀察。將剩余固定后的樣品經(jīng)過一系列乙醇脫水處理后，充分干燥，表面噴金后用于掃描電鏡 (SEM)觀察。

1.6 統(tǒng)計學處理

學生t檢驗用于驗證數(shù)據(jù)間的差異性，置信區(qū)間為95%，每個數(shù)據(jù)點表示為平均值±標準差(±s)。

2 結(jié)果

2.1 藥物釋放行為研究

不同藥物含量的納米纖維膜的藥物釋放行為如圖1所示（彩圖見插頁）?？梢娝屑{米纖維膜1周內(nèi)都達到了近90%或以上的藥物釋放率，具有前期藥物突釋特點。藥物含量越高，前期釋放越快。此后7天內(nèi)，呈現(xiàn)出逐步緩慢釋放的特點。

圖1 不同藥物含量的PCL-MNA納米纖維膜不同時間點的累積藥物釋放量

2.2 抑菌性能

通過具核梭桿菌的生長狀況可以直觀觀察不同MNA含量的納米纖維膜的抑菌效果，圖2（彩圖見插頁）為培養(yǎng)30天后不同膜周圍的抑菌圈照片。不同樣品在不同時間段抑菌圈的直徑大小見圖3（彩圖見插頁）?？梢?0天后P0和P1的瓊脂板完全被細菌所覆蓋，但當藥物含量≥5%以上時，1天后開始呈現(xiàn)抑菌圈，且持續(xù)抑菌時間可達30天。隨著藥物含量的增加，同時間段抑菌圈直徑呈現(xiàn)增長趨勢，說明抑菌效果增強。此外，1天后抑菌圈的直徑要遠大于膜的尺寸，證明了藥物的快速擴散性。隨著藥物的逐漸擴散，藥效也逐漸降低，細菌會繼續(xù)增殖，抑菌圈直徑相應減小。但在一個月的培養(yǎng)期內(nèi)，5%以上藥物含量的纖維膜都具有抑制厭氧菌生長的效果。尤其對于P30以及P40來說，1個月之內(nèi)抑菌圈大小幾乎無變化，具有良好的抑菌效果。

圖2 37℃無氧條件下孵化30天后不同藥物含量膜周圍的抑菌圈形貌

圖3 不同藥物含量納米纖維膜不同時間段抑菌圈直徑

2.3 體外細胞相容性

如圖4所示（彩圖見插頁），在浸提液中培養(yǎng)24小時后，所有載藥型 L929細胞的相對增值率均接近甚至高于100%，空白和實驗組之間沒有明顯的統(tǒng)計學差異，證明了納米纖維膜對L929細胞的生長無負面影響。在浸提液中生長24小時后的 L929細胞基本呈現(xiàn)出梭形、三角形及長方形，證明具有良好的生長狀態(tài)。所有膜材料的評級均為 0級。之后細胞增殖率略有降低，符合細胞生長周期特點。72小時后，盡管 P40的細胞增殖率降低到80%，但細胞狀態(tài)良好，且仍然高于未載藥及加載1%甲硝唑藥物的樣品。

圖4 L929細胞在不同PCL-MNA納米纖維膜浸提液中的相對增值率

圖5表明粘附在對照組 (TCP)及不同藥物含量膜表面4小時后的L929細胞的光密度值 (optical density,OD)?？梢奓929細胞可在所有的載藥膜表面粘附。不同藥物含量對粘附細胞的數(shù)量幾乎無影響，各樣本間無統(tǒng)計學差異。材料組表面細胞數(shù)略小于由氧化氣體等離子處理過的表面親水性很強的磷酸三鈣樣品，但依然具有非常良好的細胞粘附特性。

圖5 L929細胞粘附于不同PCL-MNA納米纖維膜表面4小時后的OD值

圖6（彩圖見插頁）表明 L929細胞7天內(nèi)在膜表面的增殖情況。盡管在載藥膜表面的細胞數(shù)量小于對照組 TCP表面的細胞數(shù)量，但由圖6可見L929細胞的數(shù)量7天內(nèi)在膜表面不斷增加，再次證明加載MNA的納米纖維膜對細胞無毒副作用，且對促進細胞增殖具有顯著效果。增殖1天后，不同膜上的細胞數(shù)量無顯著差異。增殖5～7天后，可見P10，P20及P30樣品表面的細胞數(shù)量明顯高于其它樣品。

圖6 L929細胞在不同PCL-MNA納米纖維膜表面增殖1、3、5、7天后的OD值

圖7展示了不同納米纖維膜表面增殖7天后細胞的形態(tài)照片。如圖所示，細胞在不同膜的表面都幾乎形成了細胞融合層。其中P30的細胞融合率最高，從圖中估計大于80%，這與CCK-8得到的P30表面細胞增殖率最高的結(jié)論一致。證明當藥物含量升高至30%時，藥物含量的增加對細胞形態(tài)、細胞活力及增值都無影響，但繼續(xù)增至40%時，細胞活力及增殖能力呈下降趨勢。

2.4 體內(nèi)組織相容性及降解性能

長期皮下埋植實驗用來考察藥物以及降解產(chǎn)物對組織相容性的影響。在實驗過程中，所有兔子生理狀況良好，沒有發(fā)生任何與手術傷口相關的并發(fā)癥。對所有膜來說，在任意觀察時間點無明顯的急性及慢性炎癥反應，組織壞死，及其它不良組織反應發(fā)生。

圖7 L929細胞增殖7天后不同納米纖維膜表面的SEM照片

圖8 皮下埋植不同時間段P0和P30的HE染色照片

圖9 皮下埋植不同時間段P0和P30的橫斷面電鏡照片

HE染色結(jié)果如圖8所示（彩圖見插頁）。術后一周，P0及P30周圍均未發(fā)現(xiàn)中性粒細胞，表明未載藥及載藥納米纖維膜均無明顯急性炎癥反應發(fā)生，膜周圍可見少量的單核細胞、血管及肉芽組織。P30周圍的細胞浸潤數(shù)目要小于P0，證明P30的異物反應沒有P0明顯。組織切片照片顯示P0和P30都具有非常好的完整性，但相對于 P0來說，P30的表面已經(jīng)開始降解，已經(jīng)有少量組織細胞遷移到P30表面及以下部位，且P30周圍的血管及肉芽組織也多于P0。SEM圖片可見P0的纖維直徑與分布未發(fā)生變化，大量血紅細胞分布在P30的納米纖維中，間接證明血管組織的長入。術后3周，膜周圍的單核細胞數(shù)目增多，肉芽組織，新生微小薄壁血管以及纖維囊也進一步增長，纖維組織進一步向材料內(nèi)部移行，并伴隨出現(xiàn)少量巨噬細胞開始吞噬材料。P0周圍的纖維囊厚度略大于P30，而纖維囊厚度越小，證明組織相容性越好。相對于術后1周，膜的降解程度進一步加大。術后8周后，P0被大量的纖維母細胞、單核細胞、多核巨噬細胞、新生血管組織以及肉芽組織所包裹，膜內(nèi)部已經(jīng)出現(xiàn)少量空洞，但還沒有細胞侵入 P0內(nèi)部。P30的膜厚度以及縱切面形貌與P0類似，P0和P30在8周內(nèi)都保持著良好的細胞屏蔽性能。相對于 P0來說，P30周圍聚集了更多巨噬細胞，證明MNA的引入具有抑制巨噬細胞聚集的作用。從12周的組織切片可以看出，P0和 P30周圍的纖維囊厚度較術后8周都有所增加，而膜自身厚度變薄，證明膜的降解方式以表面降解為主。膜周圍的血管組織變得更加豐富。大量的巨噬細胞聚集在膜的周圍并吞噬膜的表面。長達24周皮下植入后，P0和P30都保持著良好的完整性，12周之前都未有細胞透過纖維膜。SEM圖片顯示24周時P0的纖維結(jié)構(gòu)保持非常完好，而P30中的組織細胞較P0多。

3 討論

可降解膜材料在骨科有著廣泛的臨床應用前景，如人工骨膜[24,25]，術后防粘連[26]，引導骨再生(Guided Bone Regeneration, GBR)[27]等。而較深部位的植入物感染是目前手術失效的一個主要原因。因此，我們在生物相容性、力學性能及與藥物相容性等綜合性能優(yōu)良的可降解高分子材料—PCL基體中引入抗厭氧菌常用藥物MNA，重點研究了不同藥物含量對藥物釋放行為、抑菌性能、體外細胞相容性、體內(nèi)組織相容性及降解性能的影響。本研究結(jié)果將對其臨床適用性評價起到十分重要的作用。

藥物釋放行為是載藥膜的一個最重要性能。由于 PCL的水解速率非常緩慢，最初兩周在PBS緩沖液中幾乎不降解，因此藥物釋放機理主要以擴散為主。高藥物加載量膜比低藥物含量的膜顯現(xiàn)出更為明顯的前期突釋現(xiàn)象。這是由于聚集在表面及接近表面的藥物先釋放，之后才是纖維內(nèi)部藥物擴散到纖維表面附近緩慢釋放。隨著藥物含量的增加，納米纖維表面MNA的增加，因此藥物前期釋放速率及釋放量也隨之增加。此外，隨藥物含量增加，PCL的結(jié)晶度降低，因此，在納米纖維內(nèi)部的藥物也更容易釋放。此外，MNA含量越高,電紡液的導電率越高，因此紡出的納米纖維的直徑就越小，藥物擴散路徑越短，藥物釋放速率越快。在這些因素的共同影響下，PCL-MNA載藥納米纖維體系可在一定范圍內(nèi)實現(xiàn)可控釋藥。

當材料植入組織后，術后1周是感染和炎癥的高發(fā)期。所以對于釋放抗菌劑的材料來說，植入體內(nèi)后較高的初始釋放速率對于對抗術后感染具有良好的效果?？紤]到少量細菌還可能在初始釋放后繼續(xù)存活，因此之后持續(xù)的藥物釋放將有利于抑制細菌增殖及預防進一步感染[28]。該 PCL-MNA藥物釋放體系的釋藥規(guī)律符合感染發(fā)生周期特點.

盡管PCL的生物相容性很好，已經(jīng)通過美國FDA的認證，但藥物的局部釋放，尤其是局部高濃度的釋放，是否會產(chǎn)生細胞毒性并對周圍組織產(chǎn)生影響，已經(jīng)在本研究得到驗證。藥物占PCL比例從1%至30%時細胞增值率逐漸增加，但繼續(xù)增至40%時，增值率又有所降低，說明藥物含量過高確實會對細胞產(chǎn)生一定副作用。細胞與材料接觸、粘附發(fā)生在細胞和材料的初始接觸階段，會影響細胞在材料表面的增殖及形態(tài)。一般來說，親水性表面更有利于細胞粘附。由于MNA分子結(jié)構(gòu)中包含羥基及硝基親水性基團，是一種親水性藥物。因此隨著甲硝唑含量的增加，納米纖維膜的親水性也增加。因此藥物含量在一定范圍內(nèi)的增加有利于細胞的粘附及增殖。此外，在藥物含量較高的P20，P30以及P40中，存在團聚的藥物晶體顆粒，藥物釋放過程中會導致這些晶體的暴露，從而引起表面粗糙度的增加，這也是高MNA含量納米纖維膜較低藥物含量納米纖維膜細胞粘附性好的一個原因[29]。但對于P40來說，MNA在培養(yǎng)基中釋放的過快且濃度過高，因此會對細胞的粘附產(chǎn)生一定影響。從親水性、表面粗糙度以及藥物含量對細胞的影響綜合考慮，P30最有利于細胞粘附。此外，7天后P30表面的細胞數(shù)目較其他載藥膜來說最多，細胞融合率最高，甚至與TCP表面的細胞數(shù)目相當，再次證明P30更有利于成纖維細胞在其表面的增殖，這對于傷口愈合具有良好的促進作用。

盡管MNA含量的增加直接導致抑菌性能的提高。但由于體外細胞實驗證明藥物含量高于30%時，對細胞活力會有一定的影響，因此我們選用P30用于動物體內(nèi)皮下植入實驗，從而評價MNA的釋放對于異物反應程度以及體內(nèi)降解性能的影響。由實驗結(jié)果可見，MNA能夠阻止組織細胞、單核細胞及巨噬細胞的聚集，因此，MNA的加入能夠降低異物反應的程度。此外，PCL作為可降解植入材料的最大缺陷就是降解時間太長，通常需要2～3年完全降解，而引入MNA后能夠極大地提高膜的親水性，因此能夠加速降解速率。但即使加載30wt%的MNA，24周內(nèi)也能夠維持膜的細胞屏蔽性能，使得該載藥膜較適合應用于對細胞隔離性能要求比較高的防粘連膜及引導組織/骨再生膜。

總之，抗菌性PCL/MNA納米纖維膜能夠有效釋放MNA并抑制厭氧菌的生長，且釋放感染發(fā)生周期特征。抑菌效果隨著藥物含量增加而顯著。適量MNA的加入能夠提高膜的細胞相容性，降低排異反應程度以及提高降解速率。P30的綜合性能較優(yōu)，適合用于人工骨膜基體材料、防粘連膜及引導組織/骨再生膜。

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Drug release behavior and biocompatibility study of antimicrobial polycaprolactone

Shi Rui1,3,Xue Jiajia2,Cao Jingjing1,et al.1Beijing Research Institute of Traumatology and Orthopaedics,Beijing, 100035;2 Key Laboratory of Beijing City for Preparation and Processing of Novel Polymer Materials,Beijing University of Chemical Technology,Beijing,100029;3 Department of Spine Surgery of Beijing JiShuiTan Hospital,the Fourth Clinical Medical College of Peking University,Beijing,100035,China

Objective To investigate the effects of drug contents ondrug release,antibacterial property,biocompatibility and biodegradation.Methods The different drug loadings of the polycaprolact one(PCL)/metronidazole(MNA)nanofiber membranes(0,1%,5%,10%,20%,30%,and 40wt%)were fabricated by electrospinning methods.High performance liquid chromatography(HPLC)was used to test the drug release concentrations of at the setting time points.Antibacterial property of the membranes was tested by measuring the diameters of bacteriostatic ring surrounding the samples.MTT method using L929 cell was applied to determine the cell toxicity.Cell count Kit-8(CCK 8)method was used to evaluate the adhesion and proliferation of L929 cells on surface of different membranes.Rabbit subcutaneous was utilized to verify the influences of drug-loading on his to compatibility and in vivo biodegradability.Results Drug release characteristics with sudden release in 1 week,after that showed a sustained slow release.The bacteriostatic circle was immerged after 1 day began to present when the drug-loading was more than 5%.Bacteriostatic circle diameter increased as the drug content increased,and antibacterial duration could sustain for 30 days.The MNA loading nanofiber membranes preserved good cell biocompatibility.The cell compatibility of P30 was best.In addition,loading drugs was helpful for improving the histocompatibilty and degradation rate.Conclusion PCL/MNA nanofiber membranes have good antibacterial property and biocompatibility,and the P30 preserved the best comprehensive properties.

Electrospinning;Polycaprolactone;Metronidazole;Antibacterial

R318.08

A

10.3969/j.issn.1672-5972.2014.05.002

swgk2014-04-0063

石銳(1981-)女，博士，助理研究員。研究方向:骨科生物材料。

*[通訊作者]田偉(1959-)男，教授，博士生導師，主任醫(yī)師。研究方向:骨科臨床及基礎。

2014-04-14)

國家自然基金資助項目(項目編號:51303014)；北京市科技新星計劃項目(項目編號：Z131102000413015)；北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助計劃(項目編號:2013D00303400041)

1北京市創(chuàng)傷骨科研究所，北京100035；2北京化工大學北京市新型高分子材料制備與加工重點實驗室，北京100029；3北京積水潭醫(yī)院北京大學第四臨床醫(yī)院，北京100035