葉酸的母嬰保護(hù)與應(yīng)用

葉酸是一種水溶性B族維生素，是合成人體重要物質(zhì)DNA和RNA必須的維生素，為碳代謝的重要甲基供體。葉酸參與體內(nèi)所有的生化代謝過程，參與人體內(nèi)許多重要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、脫氧核酸、血紅蛋白的合成及磷脂代謝，在細(xì)胞生長分化、修復(fù)和宿主防御等方面起著重要作用。它的缺乏除了可以導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形外，還可使眼、口唇、腭、胃腸道、心血管、腎、骨骼等器官的畸形率增加。國內(nèi)外學(xué)者對其在生殖領(lǐng)域的作用進(jìn)行了大量研究，圍孕期增補(bǔ)葉酸可有效降低胎兒發(fā)生神經(jīng)管畸形、心臟缺陷等多種出生缺陷的危險，也可有效降低妊娠相關(guān)疾病的風(fēng)險。

1 葉酸的代謝及作用機(jī)制

1.1葉酸在體內(nèi)代謝 正常成年婦女需要葉酸50～100ug/d，而孕婦需葉酸300～400ug/d，多胎孕婦需要量更多。葉酸在腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝內(nèi)二氫葉酸還原酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘乃臍淙~酸，后者是體內(nèi)\"一碳基因\"的載體，是DNA合成的主要因素。經(jīng)口服給藥，在胃腸道（主要是十二指腸上部）幾乎完全被吸收，5～20min后可出現(xiàn)在血中，1h后可達(dá)最高血藥濃度。大部分主要貯存在肝內(nèi)，體內(nèi)的葉酸主要被分解這喋呤和對氨基苯甲酰谷氨酸。血漿半衰期約為40min，由膽汁排至腸道中后葉酸可再被吸收，形成腸肝循環(huán)。對于妊娠婦女血液透析和某些藥物如避孕藥、抗驚厥藥物及化療藥甲氨喋呤等均能干擾葉酸的吸收與代謝，引起葉酸的缺乏而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。

1.2葉酸與細(xì)胞分裂及細(xì)胞分化 四氫葉酸（FH4）通過攜帶并激活體內(nèi)一碳單位合成，參與體內(nèi)的各項生物合成，在細(xì)胞分裂及分化過程中，葉酸介導(dǎo)的一碳單位參與細(xì)胞漿線粒體及細(xì)胞核的各項生物合成，葉酸介導(dǎo)的一碳單位合成異常，與體內(nèi)多種代謝異常及發(fā)育畸形密切相關(guān)[1]。

1.3葉酸與DNA甲基化 DNA甲基化是表現(xiàn)遺傳修飾機(jī)制之一，胚胎發(fā)育過程中，正?；虻谋磉_(dá)及染色體的完整性都與DNA甲基有著密切關(guān)系。葉酸經(jīng)體內(nèi)代謝最終生成5-甲基四氫葉酸，為S-腺苷甲基硫氨酸（SAM）的合成提供甲基，而SAM是體內(nèi)DNA甲基化過程中重要的甲基供體。葉酸缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)低甲基化[2]。

2 葉酸對胎的作用

2.1葉酸與神經(jīng)管畸形（NTD） 最早關(guān)于葉酸對孕期的保護(hù)性作用的研究著眼于葉酸對胎兒NTD的預(yù)防作用。1980年英國國家醫(yī)學(xué)會對既往有NTD患兒生育史的婦女的多中心臨床研究顯示，孕前葉酸的添加可降低71%胎兒NTD的發(fā)生，另久，匈牙利2項對既往無不良生育史婦女的干預(yù)試驗顯示，圍妊娠期補(bǔ)充維生素（包括0.8mg葉酸）可明顯降低NTD的首次發(fā)病率（減少可達(dá)91%）。

2.2葉酸與心血管疾病 多項臨床試驗顯示孕婦復(fù)合維生素的添加對于先天性心臟病具有保護(hù)作用。對于單純房室間缺損的保護(hù)性作用尤甚。這種保護(hù)作用隨著葉酸添加的時間的增加而提高[3]。

2.3葉酸與其他先天畸形 葉酸對胎兒畸形的保護(hù)作用可能由于不同的病因涉及多種不同遙機(jī)制。如葉酸的多種代謝物呈RNA、DNA合成過程中的輔因子，這些代謝產(chǎn)物為DNA堿基合成提供了一碳單位。受精后，尤其是受精后3～8w胚胎發(fā)育極快，這一時期也是各種畸形發(fā)生的關(guān)鍵期。因此，這一時期葉酸及其他維生素的缺乏可以影響核苷酸的合成，影響細(xì)胞的復(fù)制、分裂，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致多種畸形發(fā)生。

2.4葉酸與妊娠相關(guān)疾病 目前的研究顯示，補(bǔ)充葉酸對于女性不孕癥的治療具有良好的作用[4]。妊娠早期葉酸的缺乏主要是導(dǎo)致一些胎兒畸形的發(fā)生，而妊娠中晚期葉酸的缺乏，孕婦易發(fā)生巨細(xì)胞性貧血、胎盤早剝、妊娠高血壓疾病，胎兒易發(fā)生生長受限、早產(chǎn)、低出生體重兒，甚至死胎[5]。

3 葉酸的應(yīng)用

3.1葉酸廣泛存在于動植物中，如紅莧菜、菠菜、生菜、蘆筍、龍須菜、豆莢、酵母、動物肝及蘋果、柑桔、橙汁等。婦女在懷孕前3個月到懷孕后3個月期間，服用0.4mg/d的葉酸增補(bǔ)劑可以預(yù)防胎兒大部分神經(jīng)管的畸形的發(fā)生。值得注意以下幾點：①必須從懷孕前3個月開始服用，目前是為了使準(zhǔn)孕婦體內(nèi)的葉酸維持在一定的水平，以保證胚胎早期有一個較好的葉酸營養(yǎng)狀態(tài)，所以在婚檢就向準(zhǔn)婦女們進(jìn)行宣傳葉酸的重要作用。江指導(dǎo)她們服用。因為葉酸在服用后要經(jīng)過4w的時間，體內(nèi)葉酸缺乏的狀態(tài)才能糾正，這樣在懷孕早期胎兒神經(jīng)管形成的敏感期中，足夠的葉酸才能滿足神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的需要，而且要在懷孕后的前三個月敏感期中堅持服用，才能起到最好的預(yù)防效果；②我國神經(jīng)管畸形低發(fā)區(qū)的婦女也要補(bǔ)充葉酸；③服用葉酸增補(bǔ)劑是為了預(yù)防孕婦體內(nèi)葉酸缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)管畸形，但不能保證不發(fā)生神經(jīng)管畸形兒。因為葉酸缺乏是NTD發(fā)生的主要原因，但不是唯一原因，還有家庭遺傳因素及其他環(huán)境因素也可以造成NTD的發(fā)生，這些還沒有確切的預(yù)防辦法。因此我們在孕檢、婚檢時要做好準(zhǔn)孕婦們的指導(dǎo)工作；④不要用葉酸片來代替小劑量的葉酸增補(bǔ)劑，葉酸增補(bǔ)劑每片中含葉酸0.4mg，而市場上的葉酸片有一種供治療貧血的葉酸片5mg，孕婦早期切忌服用這種大量的葉酸，因為大劑量的服用葉酸對孕婦各胎兒會產(chǎn)生不良影響。因此我們醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提醒孕婦切忌自己濫服藥、亂買藥。正常劑量的葉酸很少有中毒反應(yīng)，偶見過敏反應(yīng)如皮疹、瘙癢、腫脹、頭暈、呼吸困難，如果出現(xiàn)不適應(yīng)指導(dǎo)她們隨時就診。

3.2對妊娠中晚期出現(xiàn)的巨幼紅細(xì)胞貧血或有高危因素的孕婦口服葉酸15mg/d或肌注葉酸10～30mg/d至到時癥狀消失貧血糾正[5]，葉酸雖然可以很快解善巨幼紅細(xì)胞貧血，但不能阻止因維生素B12缺乏所致的神經(jīng)損害的進(jìn)展，且大劑量服用葉酸后可進(jìn)一步降低血清中維生素B12的含量，反而使神經(jīng)損害不可逆轉(zhuǎn)。因此我們注意補(bǔ)充維生素B12。

3.2維生素C與葉酸同時服用時，可抑制葉酸在胃腸中吸收，大劑量維生素C會加速葉酸的排泄。所以攝取維生素C在2g以上就必須同時增加葉酸的量。

總之加強(qiáng)孕期營養(yǎng)指導(dǎo)，改變不良飲食習(xí)慣，多食新鮮蔬菜水果、瓜、豆類、肉類、動物肝及腎等，指導(dǎo)孕婦合理服用葉酸可明顯降低神經(jīng)管畸形，使無腦兒與先天性脊柱裂發(fā)生率大大下降，提高了出生人口的質(zhì)量，對社會對家庭意義重大。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fox JT， Stover PJ. Folate-mediated one-carbon metabolism[J]. Vitam Horm，2008，79：1-44.

[2]Den Heijer M， lewington S， Clake R. Homocysteine， MTHFR and the risk of venous thrombosis： a meta-analysis of published epidemiological studies[J]. J Tromb Haemost，2005，3（2）：292-299.

[3]Li X， Li S， Mu D， et al. The association between periconceptional folic acid supplementation and congenital heart defects： A case-control study in China[J]. Prev Med，2013， 56（6）： 385-389.

[4]Buhling KJ， Grajecki D. The effect of micronutrient supplements on female fertility[J]. Curr Opin Obstet Gynecol， 2013， 25（3）：173-180.

[5]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].第7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：155-156. 編輯/哈濤