氨甲環(huán)酸圍手術(shù)期應(yīng)用及安全性分析

摘要：氨甲環(huán)酸已較廣泛應(yīng)用于外科圍手術(shù)期，但是其應(yīng)用效果評價尚缺乏深入研究。目前多項隨機對照試驗證實氨甲環(huán)酸在圍手術(shù)期應(yīng)用效果。在不同類別的手術(shù)中，氨甲環(huán)酸均可減少輸血率和出血風(fēng)險。但是，對于氨甲環(huán)酸引發(fā)的血管事件的危險性，尚需要大規(guī)模臨床試驗進行安全性研究。

關(guān)鍵詞：氨甲環(huán)酸；手術(shù)失血；輸血；血管事件；安全性

術(shù)中及術(shù)后出血是外科手術(shù)面臨的重要問題，目前主要應(yīng)對措施為：減少手術(shù)出血或者給予患者輸血。由于目前輸血的來源主要是異體血，這可能帶來如免疫反應(yīng)、疾病傳播、血管內(nèi)溶血、凝血功能障礙、腎功能不全或衰竭、死亡等額外風(fēng)險。因此，控制圍手術(shù)期出血可能是一種安全有效的應(yīng)對措施。氨甲環(huán)酸（Tranexamic Acid，TXA）是抗纖維蛋白溶解合成制劑，氨甲環(huán)酸能強烈吸附于纖溶酶和纖溶酶原賴氨酸結(jié)合部位（LBS），抑制纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而抑制了由纖溶酶所致的纖維蛋白分解。20余年來，氨甲環(huán)酸已被廣泛使用于外科手術(shù)。本文就氨甲環(huán)酸在不同類型的手術(shù)中的術(shù)中輸血、術(shù)后出血、血栓形成和死亡率等進行綜述。

1氨甲環(huán)酸降低術(shù)中出血

已有多項隨機臨床試驗評估氨甲環(huán)酸在不同類型手術(shù)中，對圍手術(shù)期出血的影響。大部分實驗以術(shù)中失血量、術(shù)后可見失血量、輸血量等為評價指標(biāo)，比較氨甲環(huán)酸與安慰劑或者類似藥物的作用效果。氨甲環(huán)酸可抑制抗凝血因素，促進凝血，減少手術(shù)操作止血，降低術(shù)中出血。

1.1氨甲環(huán)酸可降低肛腸外科手術(shù)術(shù)中出血 大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，TXA可顯著降低肛腸外科手術(shù)中出血。陳琳琳等人[1]通過納入100例結(jié)直腸癌患者，將其隨機分為氨甲環(huán)酸組和對照組（每組50例），氨甲環(huán)酸組術(shù)前20 min靜脈滴注氨甲環(huán)酸10 mg/Kg，術(shù)后繼續(xù)靜脈滴注1.6 g/d，連用3 d；對照組則僅用0.9%氯化鈉溶液。記錄兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后出血量等指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組術(shù)中出血（245±59）mL，對照組術(shù)中出血（339±68）mL，氨甲環(huán)酸組術(shù)中出血量較對照組明顯減少，差異有顯著意義（P<0.05）。

張彤[2]同樣納入了80例直腸癌患者，并隨機分為氨甲環(huán)酸組及對照組，兩組患者的年齡、性別無顯著性差異，研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸組平均出血量（277.52±96.61）mL，對照組平均出血量（520.61±220.21）mL，兩組患者有顯著性差異（P<0.05）。

1.2氨甲環(huán)酸降低肝臟外科手術(shù)的術(shù)中出血 臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可減少肝切除術(shù)中出血。楊紅明等人[3]納入50例肝切除患者，將其隨機分為對照組和氨甲環(huán)酸組（每組各25例），氨甲環(huán)酸組給予氨甲環(huán)酸100 mg/Kg（總量≤5 g），對照組給予等量生理鹽水，于術(shù)前30 min先給予負(fù)荷量20 mL，剩下的則靜脈泵入，泵注速度均為15 mL/h。觀察患者術(shù)中出血量。

在對照組的25例患者手術(shù)結(jié)束后，其術(shù)中出血總量為（875.9±143.4）mL；氨甲環(huán)酸組的為（769.2±130.7）mL，與對照組比較，氨甲環(huán)酸的出血總量減少明顯（P<0.05）。

1.3氨甲環(huán)酸可降低骨科手術(shù)術(shù)中出血 Norio Imai等人主持了對氨甲環(huán)酸減少全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中出血的臨床研究[4]。該項研究共納入117例患者，并將其隨機分為了5組：對照組1（未給予氨甲環(huán)酸）、單階段組2、3（術(shù)前與術(shù)后兩組）、雙階段組4、5（單階段給藥后6 h再次給藥）。給藥劑量均為1 g氨甲環(huán)酸（對照組不給藥）。結(jié)果顯示，術(shù)前給藥的兩組（單階段組2、雙階段組4）術(shù)中出血分別為280 mL和273 mL，明顯低于其它三組（組1出血405 mL，組3出血377 mL，組5出血372 mL），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

楊寶輝等人[5]總結(jié)了8項脊柱外科的隨機對照研究（n=501；氨甲環(huán)酸組253例，對照組248例）。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，圍手術(shù)期給予靜注氨甲環(huán)酸可明顯減少脊柱外科術(shù)中失血量，失血量最低33.84 mL，最高222.73 mL，平均減少失血體積128.28 mL（95%CI：33.84～222.73 mL；P=0.008；I2=69%）。

2氨甲環(huán)酸減少外科手術(shù)術(shù)后失血

術(shù)后出血是外科手術(shù)常見的并發(fā)癥之一，它不僅影響手術(shù)預(yù)后，延遲愈合，嚴(yán)重的術(shù)后出血可能需要二次手術(shù)。多項研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸可以幫助減少術(shù)后出血，減少因失血帶來的影響。

2.1氨甲環(huán)酸可減少胸外科術(shù)后出血 胸腔內(nèi)大出血是胸外科手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，胸外科手術(shù)術(shù)后需要嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征及出血量。臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可減少胸外科手術(shù)術(shù)后出血。

Dell'Amore A等人[6]主持的試驗納入了89例肺切除術(shù)的患者，隨機分配到兩個研究組中：氨甲環(huán)酸組45例和安慰劑對照組44例。給藥方案為術(shù)中應(yīng)用試驗溶液灌洗胸腔（氨甲環(huán)酸組為5 g氨甲環(huán)酸溶于100 mL生理鹽水，對照組為100 mL生理鹽水）。

在術(shù)后第一個12 h內(nèi)，氨甲環(huán)酸組的失血量較對照組顯著減少（298.2±73）mL vs （458.1±89）mL，P<0.02；在術(shù)后第一個24 h內(nèi)也觀察到相同的趨勢，但是未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義（589.5±109.6）mL vs （633.72±184.4）mL，P=0.06。這說明，肺癌手術(shù)后在局部使用氨甲環(huán)酸可以減少術(shù)后出血和輸血量。

2.2氨甲環(huán)酸降低肛腸外科手術(shù)術(shù)后出血 研究[1]發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸組的術(shù)后3 d內(nèi)，每天的引流量以及總引流量均明顯低于對照組：術(shù)后1 d，引流量（210±35）mL vs （277±48）mL（P<0.01）；術(shù)后2 d，引流量（91±24）mL vs （114±43）mL（P=0.04）；術(shù)后3 d，引流量（33±22）mL vs （55±23）mL（P=0.04）；總引流量（343±79）mL vs （454±99）mL（P<0.01）。這說明在術(shù)后繼續(xù)使用氨甲環(huán)酸能有效減少術(shù)后創(chuàng)面的滲血，對結(jié)直腸癌根治術(shù)這種創(chuàng)面較大、剝離組織較多的手術(shù)具有良好的止血作用。

3圍手術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸對輸血率、輸血的影響

Crescenti A等人[7]研究了氨甲環(huán)酸對行恥骨后前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)中輸血的影響。試驗納入人群為200例接受前列腺癌根治術(shù)的患者。選擇試驗對象的排除標(biāo)準(zhǔn)為房顫，接受藥物釋放支架治療的冠狀動脈疾病，嚴(yán)重慢性腎功能衰竭，先天性或獲得性血栓形成傾向，以及已知或懷疑氨甲環(huán)酸過敏等。輸注方案為術(shù)前20 min，輸注500 mg氨甲環(huán)酸（對照組為等量的生理鹽水）；手術(shù)中以250 mg/h速率連續(xù)輸注氨甲環(huán)酸（對照組為生理鹽水）。

在氨甲環(huán)酸組（該組100例患者），術(shù)中輸血的患者為34例（輸血率34%）；對照組（該組100例患者）中，輸血患者為55例（輸血率55%），絕對減少輸血率21%，95%CI 0.07～0.34。應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療并接受輸血的患者的相對危險度為0.62（0.45～0.85）。相關(guān)結(jié)果說明，氨甲環(huán)酸在前列腺癌根治術(shù)中應(yīng)用具有明顯的療效，可以有效減少術(shù)中輸血概率。

Kun Tae Ahn等人[8]納入55例A型急性主動脈夾層患者，將其隨機分組，氨甲環(huán)酸組26例，對照組29例，術(shù)中持續(xù)輸注氨甲環(huán)酸（對照組為生理鹽水）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組組輸注MAP液體（10.5±8.7） units vs （16.2±10.0） units；輸注新鮮冰凍血漿（9.3±8.6） vs （17.1±10.0） units；輸注血小板濃縮液（20.4±12.2） vs （29.7±14.9） units，均有顯著差異（P<0.05）。

4應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全性評估

氨甲環(huán)酸抑制纖溶酶的特性增加了其發(fā)生血管事件的可能性，很多實驗并未報道氨甲環(huán)酸的安全性。目前，尚不能確定氨甲環(huán)酸能否增加血管事件發(fā)生率。

Crescenti A等人[7]對所有參加實驗的患者進行了長期隨訪，以評估血管事件方面長期的安全性。結(jié)果顯示，所有患者均未失去隨訪，在1個月的隨訪中，對照組記錄了2例血栓栓塞事件（均為下肢深靜脈血栓形成），氨甲環(huán)酸組未記錄到血栓栓塞發(fā)生。6個月隨訪時，對照組記錄了3例患者的血栓栓塞事件（1例心肌梗死，1例肺動脈血栓栓塞和1例下肢深靜脈血栓形成），氨甲環(huán)酸組記錄了2例（1例心肌梗死，1例下肢深靜脈血栓形成）?？傆媽φ战M發(fā)生5例血栓栓塞事件，氨甲環(huán)酸組發(fā)生2例（RR 0.4，95%CI 0.09～1.74，P=0.4）。這表明與安慰劑相比，氨甲環(huán)酸不能增加前列腺癌根治術(shù)后的血栓栓塞發(fā)生的可能性。

Katharine等人[9]對127篇文章描述的129項隨機對照試驗進行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，研究共納入10488例患者，其中5484例患者被分配到氨甲環(huán)酸組，5004例患者被分配到對照組。中位數(shù)樣本的大小為60例患者（范圍10～660）。其中，研究氨甲環(huán)酸對心肌梗死發(fā)生影響的73項（56%），對中風(fēng)71項（55%），對深靜脈血栓形成72項（56%），肺栓塞66項（51%）。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，氨甲環(huán)酸組發(fā)生心肌梗死的可能性（RR 0.68，95%CI 0.43～1.09，P=0.11）并無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣，對氨甲環(huán)酸可能引起的中風(fēng)（RR 1.14，95%CI 0.65～2.00，P=0.65），深靜脈血栓形成（RR 0.86，95%CI 0.53～1.39，P=0.54）和肺栓塞（RR 0.61，95%CI 0.25～1.47，P=0.27）的影響都還不具有統(tǒng)計學(xué)差異。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸并不會增加死亡率。Katharine等人[9]對72項涉及氨甲環(huán)酸對死亡率影響的實驗進行薈萃分析，結(jié)果顯示，在應(yīng)用氨甲環(huán)酸試驗組，患者死亡人數(shù)少于安慰劑對照組（RR 0.61，95%CI 0.38～0.98；P=0.04），但當(dāng)篩選僅限于充分隱蔽分組的試驗（共28項）時，結(jié)果有相當(dāng)大的不確定性（RR 0.67，95%CI 0.33～1.34；P=0.25）。因此不能說明氨甲環(huán)酸對死亡率的影響。

5討論

大規(guī)模臨床實驗證實氨甲環(huán)酸可以明顯降低術(shù)中和術(shù)后出血。根據(jù)手術(shù)的類型，止血效果可能有所不同。僅以術(shù)中失血量及術(shù)后失血量作為評價指標(biāo)可能并不全面，很多實驗同時測定了手術(shù)時間、凝血功能，從側(cè)面反映氨甲環(huán)酸的療效。Katharine等人[9]對129項實驗的Meta分析結(jié)果指出，氨甲環(huán)酸可減少1/3的輸血率（RR 0.62，95%CI 0.58～0.65；P<0.001），但目前沒有證據(jù)表明，在不同類型的手術(shù)中，氨甲環(huán)酸對輸血影響的相對效果也不同。已有的對血管事件和死亡率的實驗研究表明，氨甲環(huán)酸與安慰劑之間沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，這可能提示氨甲環(huán)酸并不能增加血管事件的發(fā)生和死亡率。但因為沒有專項的臨床試驗，氨甲環(huán)酸對血栓栓塞和死亡率的作用還未得到充分的評估，所以結(jié)果仍不明確。

由于血栓栓塞事件相對少見，以小樣本試驗研究可能無法評估氨甲環(huán)酸對血栓栓塞事件和死亡率的影響，且小規(guī)模試驗的薈萃分析偏移較大。為此，有必要大規(guī)模臨床隨訪圍手術(shù)期使用氨甲環(huán)酸能否增加死亡率和血栓栓塞事件。

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編輯/張燕