乳腺癌治療中熱療的研究進(jìn)展

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是引起女性死亡的重要病因；乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。乳腺癌的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物療法、內(nèi)分泌療法、放射療法和生物療法等。熱療作為一種新的治療方法，它是指用加熱的方式使腫瘤組織溫度上升到一定程度并維持一段時(shí)間，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長受阻或死亡，但又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法[1]。熱療還可以使細(xì)胞蛋白質(zhì)變性或者使腫瘤細(xì)胞對傳統(tǒng)治療如放射療法、化療更加敏感從而改善患者預(yù)后。

1 熱療治療腫瘤的機(jī)制

1.1熱療對腫瘤的直接殺傷作用，熱療是一種非侵襲性的抗腫瘤方法。熱療可使蛋白質(zhì)失活，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生改變，從而使細(xì)胞發(fā)生不可逆的破壞。因此，熱療可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞和增加傳統(tǒng)治療效果來達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。乳腺癌干細(xì)胞是乳腺癌組織中的一小部分細(xì)胞，對傳統(tǒng)的放、化療都不敏感，與乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及多種藥物耐藥有關(guān)。研究顯示，納米管介導(dǎo)的熱處理不僅可以使分化的腫瘤細(xì)胞死亡而且可以消除BCSCS介導(dǎo)的腫瘤生長和復(fù)發(fā)。

1.2 熱療與細(xì)胞凋亡 通過熱療可抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，熱療后乳腺癌細(xì)胞株MCF-7胞內(nèi)的Bcl-2基因表達(dá)明顯下降，而Bax基因表達(dá)明顯升高，表明熱療可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的凋亡基因Bcl-2和Bax的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bax高表達(dá)時(shí)，可抑制Bcl-2表達(dá)，同時(shí)Bax通過形成同源二聚體加速細(xì)胞凋亡。加熱可誘導(dǎo)Bax表達(dá)、抑制Bc1-2表達(dá)，增加線粒體的通透性，從而激活線粒體途徑來殺傷腫瘤細(xì)胞。

1.3熱療與腫瘤血管及機(jī)體免疫

腫瘤組織的血管網(wǎng)沒有正常組織發(fā)達(dá)，調(diào)節(jié)作用差，當(dāng)給予熱療時(shí)，腫瘤內(nèi)熱量比正常組織消散慢，從而使腫瘤組織和腫瘤血管更容易受到損傷。同時(shí)，熱療還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)、阻礙腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤組織的生長。熱療可以增加NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活力從而增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤組織的免疫力，這種免疫效果的產(chǎn)生與熱休克蛋白有關(guān)。

2 熱療方法

2.1全身熱療 全身熱療是一種提高患者機(jī)體溫度從而達(dá)到抑制并殺傷腫瘤的治療方法。但是，人體的極限溫度是41.8℃，溫度過高，危險(xiǎn)增大，不良反應(yīng)也增多。乳腺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者疼痛的一個(gè)重要原因。轉(zhuǎn)移灶可以侵蝕和壓迫神經(jīng)而產(chǎn)生疼痛，腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞炎癥也可以加重這種疼痛。

2.2 局部熱療 局部熱療是指在影像學(xué)引導(dǎo)下，通過不同致熱原理產(chǎn)生局部熱效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞目的的一種熱療方法。研究發(fā)現(xiàn)，熱療聯(lián)合放射治療對于乳腺癌局部復(fù)發(fā)的患者可以達(dá)到較好的治療效果，尤其是對于放射治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者；局部熱療能夠明顯改善乳腺癌患者對多柔比星脂質(zhì)體的耐受性。局部熱療聯(lián)合放、化療對于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者起到緩解腫瘤生長的作用，而且不良反應(yīng)較小。

3 熱療與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用

3.1熱療與放射治療聯(lián)合 熱療與放射治療聯(lián)合應(yīng)用可以提高乳腺癌的治療效果。對39例胸壁附近轉(zhuǎn)移且對放化療均有抵抗的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用熱療和外粒子束放射治療后可以明顯減輕患者的疼痛，改善患者的生活質(zhì)量[2]。對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行再次放射治療和熱療后發(fā)現(xiàn)，熱療后臨床完全緩解率是80%，3年和5年局部控制率分別是74%和69%，平均生存時(shí)間為55個(gè)月，證明對于乳腺癌復(fù)發(fā)的患者，進(jìn)行再放射治療配合熱療是安全的，并且可以提高患者的生存率。

3.2 熱療與化療聯(lián)合 化療是治療晚期乳腺癌的重要方法之一，但多次化療后患者出現(xiàn)的藥物耐受是導(dǎo)致治療效果不理想的主要原因。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用熱療配合化療藥物治療乳腺癌細(xì)胞后，細(xì)胞生長和細(xì)胞周期沒有明顯變化，但是，對多種臨床一線化療藥物的耐藥性均產(chǎn)生下調(diào)效應(yīng)，提高了對化療藥物的敏感性（P<0.01）；定量PCR未檢測到mdrl基因表達(dá)的明顯變化，而流式細(xì)胞儀檢測顯示P-gP基因表達(dá)顯著降低。作者推測熱療逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性可能與在翻譯水平下調(diào)P-gP表達(dá)有關(guān)。

3.3熱療與放化療聯(lián)合 熱療與放化療聯(lián)合應(yīng)用可以明顯改善乳腺癌患者的治療效果，尤其是乳腺癌復(fù)發(fā)患者。筆者對接受放射治療、化療和熱療聯(lián)合治療的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)3種方法聯(lián)合應(yīng)用能長期減輕患者疼痛，延長局部進(jìn)展期乳腺癌患者的存活時(shí)間，尤其是對于治療后達(dá)到完全緩解的患者。

3.4熱療與生物療法的聯(lián)合 乳腺癌的生物治療在臨床上已逐步得到推廣，尤其是對HER-2過表達(dá)的患者有效。熱療聯(lián)合生物治療對乳腺癌細(xì)胞的凋亡和乳腺癌細(xì)胞的生命周期都有明顯的影響。用雌激素、托瑞米芬和熱療對種植了MCF-7乳腺癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行分組試驗(yàn)治療，21d后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的效果明顯好于單用生物治療，聯(lián)合治療組的ER表達(dá)量明顯減弱，腫瘤細(xì)胞大量停留在G0G1期，而S期細(xì)胞明顯減少，細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯升高，腫瘤內(nèi)的血管變異度減弱[3]。

4 納米金應(yīng)用于乳腺癌的光熱治療

納米金是利用物理、化學(xué)等方法制備的一種直徑在1～100nm的金的微小顆粒。這種微粒既有納米微粒的基本特性，如量子尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)等，還具有協(xié)同效應(yīng)、量子耦合效應(yīng)和獨(dú)特的光學(xué)特性。有研究者利用納米金粒子易于控制的表面化學(xué)能力進(jìn)行物理或化學(xué)修飾后制成生物探針，將其用于DNA的檢測。國外學(xué)者研究用連接腫瘤壞死因子的納米金預(yù)處理實(shí)驗(yàn)動物，給予熱療后，與對照組相比發(fā)現(xiàn)，熱療在抑制腫瘤細(xì)胞的生長和降低腫瘤細(xì)胞生存率及腫瘤組織的血供等方面效果理想。利用納米金的理化特性和生物兼容性，研究者將生物分子（如乳腺癌表達(dá)的特異性抗體）結(jié)合到納米金顆粒的表面上，使納米金靶向結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上并大量富集于腫瘤組織；再用近紅外激光照射腫瘤部位，利用納米金顆粒的局域表面等離子體共振特性，使納米金大量吸收近紅外激光，并將光能轉(zhuǎn)換為熱能，對腫瘤局部加熱，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。納米金介導(dǎo)的光熱療法與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比具有特異性強(qiáng)和創(chuàng)傷小的優(yōu)勢。

5 結(jié)語

有關(guān)納米金技術(shù)介導(dǎo)熱療治療乳腺癌的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，并為今后乳腺癌的治療提供了新的思路。但是，目前納米金應(yīng)用于乳腺癌的熱療仍處于初期階段，想將這一技術(shù)應(yīng)用于臨床還有不少問題有待解決。例如，在治療過程中納米金使用的時(shí)間和劑量、近紅外光照射的強(qiáng)度、納米金的毒性、在人體內(nèi)的代謝途徑以及對患者的潛在危害等都有待進(jìn)一步研究[4]。相信隨著研究的不斷深入，熱療這一新的治療方法必將給乳腺癌患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

[1]乳腺癌診療規(guī)范（2011年版）[J].中國實(shí)用外科雜志，2011，10：1.

[2]裴玲，馬昌義，唐文.局部微波熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用于胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌的療效觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2011（04）.

[3]李相武，李丹.熱療對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡的影響[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008（01）.

[4]路新麗.納米技術(shù)在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展[M]國外醫(yī)學(xué)（腫瘤學(xué)分冊），2003，7：15.

編輯/蘇小梅