PET及CMR在識(shí)別冠脈微血管功能障礙方面運(yùn)用

摘要：冠脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）與許多臨床癥狀相關(guān)。本文將就PET及心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）在識(shí)別冠脈微血管功能障礙方面的作用作一綜述，并闡述其在臨床實(shí)踐運(yùn)用中的適應(yīng)癥。

關(guān)鍵詞：冠心病；微血管功能障礙；PET；心臟磁共振；冠脈血流量

心外膜冠脈血管結(jié)構(gòu)和功能的異常是引起心肌缺血和心絞痛癥狀最常見(jiàn)及最重要的原因。然而，近年來(lái)的研究證實(shí)，冠脈微循環(huán)異常同樣可導(dǎo)致冠脈血流量（coronary blood flow，CBF）損失，并引發(fā)心肌缺血[1-2]。

故而研究者們逐漸探索出一些研究冠脈微循環(huán)功能狀態(tài)的方法[3]，但依然存在諸多問(wèn)題。①在目前影像技術(shù)條件下并不能使冠脈微血管顯影，CMVD只能通過(guò)測(cè)量CBF的改變以及冠脈阻力的變化來(lái)間接識(shí)別；②當(dāng)其所供應(yīng)心肌區(qū)域較小時(shí)，很難發(fā)現(xiàn)CMVD的存在；③冠脈微血管很容易受到一些血管活性物質(zhì)的影響；因此，對(duì)部分患者而言，要對(duì)其冠脈微循環(huán)進(jìn)行全面的評(píng)估是非常困難的。④冠脈微循環(huán)的生理狀態(tài)取決于很多因素，諸如心率、血壓、心肌的收縮狀態(tài)、心室質(zhì)量等等，這也就表明在使用測(cè)量參數(shù)對(duì)CMV功能進(jìn)行評(píng)估時(shí)需要考慮個(gè)體間存在的差異。雖然有明確的證據(jù)表明，在閉塞性冠心病患者中同樣存在著CMVD的病理生理變化，但大血管及微血管異常對(duì)CBF影響的差異尚不清楚。因此，目前臨床對(duì)CMVD的評(píng)估主要集中于冠脈造影顯示血管正?；蚪咏５幕颊?。目前有很多方法可用于評(píng)估此類患者的CMV功能[4]，本文將就PET及CMR在識(shí)別冠脈微血管功能障礙方面的作用作一綜述。

1 PET

1.1技術(shù)方面 PET是一種使用特殊示蹤劑，使特定組織重復(fù)顯影的放射性核素技術(shù)。PET成像技術(shù)可以為無(wú)創(chuàng)性研究人體病理生理提供無(wú)與倫比的靈敏度和特異性。在過(guò)去的20年里，PET在心臟學(xué)研究方面得到蓬勃發(fā)展，但僅在最近，心臟學(xué)研究才開始從PET能力中最大獲益。從物理的角度來(lái)看，掃描心臟更大的挑戰(zhàn)在于克服患者心臟和呼吸的運(yùn)動(dòng)影響，校正光子衰減并減小散射、輻射引起的并發(fā)癥。

PET的特性在于能夠發(fā)射正電子同位素，由于該同位素的物理半衰期短，故可通過(guò)控制其有效劑量獲取有用數(shù)據(jù)，同時(shí)將患者所能承受輻射負(fù)擔(dān)降到最低水平。自然界中并不存在正電子發(fā)射體，因此必須通過(guò)粒子加速器（一般為回旋加速器）而人工生成。要生成半衰期最短的同位素，就必須在掃描儀附近安裝必要的回旋加速器及放射性化學(xué)設(shè)施。18F化合物可以安置于距生產(chǎn)部位較遠(yuǎn)一點(diǎn)的位置。

依各同位素特性將正電子以最大能量連續(xù)性發(fā)射，由于正電子與原子中的電子相互作用，故而依次減小其庫(kù)倫值，當(dāng)其能量減小到幾乎接近0時(shí)被原子中的電子消除，繼而產(chǎn)生一對(duì)具有511千電子伏能量的光子束從反方向飛出。從注入身體內(nèi)的示蹤劑所發(fā)出的正電子并不能被直接檢測(cè)，而是在正電子被原子中的電子消除時(shí)間接檢測(cè)。探測(cè)器安置在活動(dòng)卷的兩側(cè)，連接在一個(gè)閉合回路上，以便于兩個(gè)探測(cè)器能夠記錄很短時(shí)間間隔內(nèi)（大約10-8 s）的事件，并假定該時(shí)間內(nèi)正電子已被消除[5]。

PET已被證明是量化心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）的一個(gè)可靠手段[6-7]，兩種最常用于檢測(cè)MBF的示蹤劑是15O標(biāo)記的水（H2 15O）和13N標(biāo)記的13NH3。13NH3常以彈丸式靜脈內(nèi)注射，而H2 15O既可以靜脈注射，包括彈丸式推注或緩慢滴注，也可通過(guò)吸入15O標(biāo)記的二氧化碳（C15O2），其在肺部被碳酸酐酶轉(zhuǎn)換成H2 15O。

銣-82（82Rb）[8-9]最初亦被用于MBF的定量測(cè)量，然而，在使用82Rb的PET相關(guān)研究中，由于其顯著依賴于心肌攝取率及心肌代謝狀態(tài)，導(dǎo)致區(qū)域MBF的定量準(zhǔn)確度降低，因而受到限制，特別是在心肌充血和代謝受損時(shí)，該影響更明顯。此外，由于該放射性核素具有較高的正電子能量，亦可導(dǎo)致圖像質(zhì)量較差并降低空間分辨率。通常PET掃描儀進(jìn)行MBF測(cè)量時(shí)是在二維模式下進(jìn)行的，而新一代的PET系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了三位模式的工作，也實(shí)現(xiàn)了潛在的獲益，尤其是在效率上。

1.2臨床研究 PET在臨床研究中為探索CMVD特征作出了巨大貢獻(xiàn)。尤其是對(duì)具有心血管病危險(xiǎn)因素的患者獲得了重要信息：與非吸煙者相比，PET發(fā)現(xiàn)吸煙可使腺苷誘導(dǎo)的充血減小17%，CFR減少21%（P<0.05）。而注入Vit C可使冠脈微循環(huán)功能正常化，這也支持了吸煙導(dǎo)致血管損傷的假說(shuō)，至少部分是因?yàn)檠趸瘧?yīng)激增強(qiáng)所致[10]。

PET相關(guān)研究還證實(shí)，伴有高脂血癥的無(wú)癥狀患者，其CFR同樣降低，而通過(guò)降脂治療后，其CMV功能可以正?；?。此外，在那些總膽固醇較高中，還發(fā)現(xiàn)CFR與LDL-C亞組之間存在正相關(guān)關(guān)系，也支持了LDL-C亞組在CMVD發(fā)展中的直接致病作用。另外，冠脈造影正常的原發(fā)性高血壓病患者亦存在CFR的異常，但高血壓患者CFR的損傷與左室肥厚并不存在相關(guān)性，也就說(shuō)明CMVD主要是血管重塑及其內(nèi)皮細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞功能改變的結(jié)果。

另外一項(xiàng)PET研究[11]同樣證實(shí)了伴有糖尿病的年輕患者，其冠脈微血管對(duì)腺苷的反應(yīng)性舒張功能明顯降低，不論是1型還是2型糖尿病，其結(jié)果均相似，這也提示高糖血癥可能是CMVD的主要決定因素。

從PET相關(guān)研究所得到的臨床數(shù)據(jù)還揭示了CMVD存在于肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者中。許多研究證實(shí)了該類患者微血管對(duì)雙嘧達(dá)莫的擴(kuò)張反應(yīng)顯著降低，并且廣泛存在于左心室，而對(duì)這類患者進(jìn)行尸檢亦發(fā)現(xiàn)廣泛的室壁內(nèi)冠脈重塑[12]。因此，盡管心外膜血管不存在狹窄病變的患者也常常會(huì)有心肌缺血的癥狀或征象。需要強(qiáng)調(diào)的是，由CMVD導(dǎo)致心肌缺血的患者常與復(fù)雜的HCM相關(guān)，并伴有室性心律失常和進(jìn)行性左室收縮功能的降低。另一項(xiàng)研究表明，通過(guò)PET評(píng)估顯示嚴(yán)重的CMVD可作為患者心源性死亡的臨床獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。此外，PET相關(guān)研究還揭示擴(kuò)張型心肌?。╥diopathic dilated cardiomyopathy，IDCM）患者亦存在靜息狀態(tài)下的心肌血流量（MBF）及冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）受損[14]。其CMV舒張功能的受損可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及心力衰竭進(jìn)展的指標(biāo)。

綜上，PET對(duì)MVA患者CMV功能特性的研究做出了巨大貢獻(xiàn)。雖然各研究的數(shù)據(jù)并非完全一致，但大多數(shù)的研究已表明，不論是血管內(nèi)皮依賴性還是非依賴性刺激，其CMV舒張功能均會(huì)減少[15]。此外，CMV功能障礙區(qū)域存在心肌內(nèi)異質(zhì)性，這也支持不均一的CMV變質(zhì)假說(shuō)，從而可以解釋為什么在這類患者發(fā)生心絞痛時(shí)卻難以發(fā)現(xiàn)其左室的功能障礙及ST段的變化[16]。

1.3優(yōu)點(diǎn)和局限性 使用PET評(píng)估CMV的最重要優(yōu)點(diǎn)在于，不管是在靜息還是血管活性藥物刺激時(shí)，它均可以為MBF的定量測(cè)量提供可靠的保障，從而能夠確定血管舒張能力的受損是否真的與MBF增加量減少相關(guān)，即真正的CMVD，而不是MBF基礎(chǔ)值的增加，因后者可在血漿兒茶酚胺濃度較高時(shí)出現(xiàn)。PET的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它可同時(shí)評(píng)估整體及局部CMV功能。

當(dāng)然也必須明確它的一些局限性。首先，該技術(shù)價(jià)格昂貴、耗時(shí)，并且只能在較高水平的醫(yī)療中心進(jìn)行，因此，運(yùn)用此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行系列CMV功能評(píng)估不太可行，也不太合適；此外，其分辨率并不高，故要發(fā)現(xiàn)較小范圍的MBF異常較為困難；最后，盡管在進(jìn)行PET評(píng)估MBF時(shí)患者所暴露的放射劑量可以忽略不計(jì)，但仍需將潛在放射性暴露風(fēng)險(xiǎn)考慮在內(nèi)[5]。

2心血管磁共振

2.1技術(shù)方面 MRI利用原子核暴露于磁場(chǎng)中可產(chǎn)生共振的特性，從而重構(gòu)圖像使身體顯影。運(yùn)用功能強(qiáng)大的磁場(chǎng)和無(wú)線電射頻誘導(dǎo)原子核產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)，并通過(guò)掃描儀探測(cè)，使掃描層面重建而成像。不同的原子核在磁場(chǎng)中以不同的速度旋轉(zhuǎn)，因此可精確分辨不同的組織結(jié)構(gòu)。控制對(duì)比劑用量可提高對(duì)組織、器官的分辨率。

釓是一種細(xì)胞外對(duì)比劑，只有通過(guò)對(duì)其在心肌組織中信號(hào)強(qiáng)度變化的探測(cè)，心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）才能評(píng)估心肌灌注[17]。靜脈注射釓后，使患者屏住呼吸以避免呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)CMR圖像采集的干擾，而心電門控將在之后的30～60 s采集其首次通過(guò)的CMR圖像。在靜息或充血期間對(duì)MBF進(jìn)行定量測(cè)量，根據(jù)目標(biāo)區(qū)域信號(hào)強(qiáng)度曲線確定，以ml/min*g（心肌組織）為單位。

2.2臨床研究 CMR被用于許多評(píng)估CMVD的研究。一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究，對(duì)具有心血管病風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)癥狀患者進(jìn)行了心肌灌注缺損研究，而其中一些患者存在冠脈鈣化證據(jù)[18]。同樣有文獻(xiàn)報(bào)道將CMR運(yùn)用于對(duì)冠心病血運(yùn)重建患者[19]、takotsubo綜合征患者[20]及肥厚型[21]或擴(kuò)張型[22]心肌病患者的CMVD評(píng)估。

CMR發(fā)現(xiàn)MVA患者存在顯著的CMV異常。Panting等[23]首次揭示了心內(nèi)膜下CBF對(duì)腺苷反應(yīng)性的降低；Lanza等[24]隨后發(fā)現(xiàn)56%的MVA患者在多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的灌注缺損。

另外，CMR已成為識(shí)別和描述急性心肌梗死（AMI）患者梗死相關(guān)動(dòng)脈成功再通后區(qū)域微血管阻塞（無(wú)復(fù)流）的方法；而這些區(qū)域確實(shí)為高危區(qū)，意味著梗死區(qū)域CMV的阻塞，并與較差的臨床預(yù)后相關(guān)[25]。

2.3優(yōu)點(diǎn)及局限性 CMR灌注成像的優(yōu)點(diǎn)在于：①空間分辨率高、無(wú)電離輻射風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)能量衰減問(wèn)題（如乳房影）；②同一次檢查不僅可以評(píng)估整體或區(qū)域的心肌收縮力，還可以觀察其組織形態(tài)[26]；③CMR可準(zhǔn)確評(píng)估心內(nèi)膜下及心外膜下的心肌灌注，同時(shí)還可結(jié)合所估計(jì)的舒張期灌注時(shí)間來(lái)評(píng)估冠脈阻力；最后，通過(guò)特殊的操作手段，還可使左室心肌缺血后的水腫區(qū)域顯影。

當(dāng)然也必須認(rèn)識(shí)到CMR的一些重要缺陷：為了增強(qiáng)心肌組織顯影并增加信-噪比，故需要使用較大劑量的釓；而這會(huì)造成處理信號(hào)時(shí)對(duì)MBF量化的影響，因?yàn)槔梅蔷€性心肌信號(hào)強(qiáng)度校正的方法僅解決了部分該問(wèn)題[27]。

關(guān)于釓類對(duì)比劑的毒副作用最近也越來(lái)越受關(guān)注，特別是在慢性腎功能衰竭患者，該類對(duì)比劑的使用可導(dǎo)致腎臟系統(tǒng)的纖維化[28]。因此，釓對(duì)比劑不可用于腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/min的患者。

CMR的后處理需要手工調(diào)整目標(biāo)心肌區(qū)域，比如心內(nèi)膜或心外膜下，這可能會(huì)很耗時(shí)，而且容易產(chǎn)生偏差。另外，在首次通過(guò)中，一部分釓可能彌散至心肌間質(zhì)，因此，心肌信號(hào)強(qiáng)度不僅取決于冠脈的灌注，還取決于心肌組織的血容量，即血管外部分的容量以及毛細(xì)血管的通透性，這些因素均可使CMR對(duì)MBF的量化評(píng)價(jià)更加復(fù)雜。

最后，一些普遍性的因素可能會(huì)妨礙CMR對(duì)心肌灌注的評(píng)估，包括幽閉恐懼癥、心律失常和金屬植入設(shè)備等。

3結(jié)論

評(píng)估CMV功能的最佳方法應(yīng)該滿足：可大范圍運(yùn)用、操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、風(fēng)險(xiǎn)小、可靠、可重復(fù)性較高。但目前并沒(méi)有任何一種方法可以同時(shí)滿足上述理想條件。本文簡(jiǎn)要回顧了PET及CMR在識(shí)別冠脈微血管功能障礙方面的作用，并對(duì)其在臨床實(shí)踐運(yùn)用中的適應(yīng)癥作一闡述。

PET及CMR作為尖端高科技的非侵入性技術(shù)，在評(píng)估CMV功能方面顯得非?？煽浚趯?lái)的發(fā)展中還有較大的潛在提升空間，可作為大多數(shù)研究的基準(zhǔn)測(cè)試。然而，適用性低、成本高及一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)顯著地限制其在CMV研究中的常規(guī)運(yùn)用。

期望在技術(shù)飛躍發(fā)展的今天，更加完善各項(xiàng)技術(shù)的安全性和有效性，為臨床治療提供指導(dǎo)，改善患者生活質(zhì)量，并提高效益、成本比。

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