自身免疫性腦病相關(guān)癲癇持續(xù)狀態(tài)的研究進(jìn)展

摘要：癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是最嚴(yán)重的癲癇發(fā)作形式，是神經(jīng)科常見(jiàn)急癥，死亡率高。它的潛在病因是決定患者預(yù)后的重要因素。針對(duì)自身免疫性腦病這一不常見(jiàn)SE病因，我們回顧近年來(lái)的相關(guān)研究進(jìn)展，并探討其致病機(jī)制。

關(guān)鍵詞：癲癇持續(xù)狀態(tài)；自身免疫性腦病；病因?qū)W

某些特定的SE病因與長(zhǎng)時(shí)程的癲癇發(fā)作一道，同為顯著SE增加患者死亡率的危險(xiǎn)因素，故正確、及時(shí)的病因診斷及對(duì)因治療，與盡早終止癲癇發(fā)作具有同樣關(guān)鍵的臨床效益[1，2]。研究者們從新發(fā)癲癇者血清、腦脊液中檢出越來(lái)越多種類(lèi)的自身抗體，這類(lèi)抗體作用于神經(jīng)細(xì)胞膜、突觸蛋白等部位，伴或不伴有潛在腫瘤性病灶，其中很大部分患者在臨床上表現(xiàn)為SE，需緊急醫(yī)療干預(yù)。這極大地改變了SE的病因診斷策略。

1 抗體介導(dǎo)的SE

Holzer等[3]向全歐12所在SE診療方面經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)分發(fā)了調(diào)查問(wèn)卷，收回來(lái)自7個(gè)神經(jīng)中心共13例確診為抗體介導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)（antibody-mediated status epilepticus，AB-SE）的成年患者資料。其中女性患者12例（92%）；7例患者表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，5例為全面性發(fā)作，僅1例為單純部分性發(fā)作；3例患者被找出腫瘤灶（2例卵巢畸胎瘤，1例小細(xì)胞肺癌），1例確診橋本氏腦病；由首發(fā)癥狀進(jìn)展為SE的潛伏期在0～11個(gè)月不等，7例（53%）在起病1w內(nèi)發(fā)生SE；SE病程從2h～12年不等，3例少于1個(gè)月，大部分（9例）持續(xù)1～4個(gè)月。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，抗甲基門(mén)冬氨酸（Nmethyl-d-aspartate， NMDA）受體抗體檢出率最高，在8例患者血清中呈陽(yáng)性，其中7例的腦脊液中同時(shí)檢出；2例患者血清中抗體陰性，但腦脊液中的寡克隆帶仍提示自身免疫源性病因；寡克隆帶共在9例（69%）患者腦脊液中被檢出。預(yù)后方面，8例（62%）患者完全康復(fù)，3例死亡，其余2例女性患者在對(duì)抗癲癇藥物、免疫抑制劑無(wú)反應(yīng)的情況下，癲癇發(fā)作自行停止，但先后于出院后2年內(nèi)檢出卵巢畸胎瘤。

或許因?yàn)閾碛懈哂?jì)數(shù)的CD4+淋巴細(xì)胞，且高濃度雌激素加快細(xì)胞因子的合成[4]，Holzer的回顧性研究顯示女性患者在該類(lèi)疾病中占顯著多數(shù)?，F(xiàn)有的病理生理學(xué)研究不能肯定所測(cè)抗體本身是否直接致病，還是僅作為真正病原體的標(biāo)記物出現(xiàn)。觀察13例患者的療效，所謂的\"最佳一線用藥\"并不存在，多聯(lián)藥物合用未顯示出控制癲癇的優(yōu)勢(shì)，早期積極免疫抑制治療也未延緩疾病進(jìn)展。常規(guī)思維推理自然而然地認(rèn)為，作用于細(xì)胞內(nèi)抗體所致疾病對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)更差，但3例死亡者的自身抗體僅1例作用于細(xì)胞內(nèi)抗原（抗Ri抗體），不過(guò)考慮到如此之少的樣本量，此理論不能由該調(diào)查證實(shí)或否定。

2 自身免疫性腦病相關(guān)抗體

作用于細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體常介導(dǎo)邊緣系統(tǒng)腦炎，其中抗Hu抗體與癲癇的聯(lián)系最為密切，而抗神經(jīng)元突觸前膜蛋白抗體可直接介導(dǎo)IV型超敏反應(yīng)，又與僵人綜合征的發(fā)生相關(guān)[5]。作用于細(xì)胞膜或突觸抗原的抗體中，抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine rich glioma inactivated protein 1，LGI1）抗體常見(jiàn)于老年個(gè)體，引起記憶障礙、肌陣攣等表現(xiàn)，60%的患者合并低鈉血癥[6]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還顯示LGI1缺失的大鼠在生后2w內(nèi)死于強(qiáng)直性抽搐，LGI1變形則引起一種常染色體顯性遺傳顳葉癲癇[7]；抗γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體抗體陽(yáng)性者在早期即出現(xiàn)癲癇發(fā)作。也有抗電壓門(mén)控鉀通道（voltage gated potassium channel，VGKC）抗體、Rasmussen腦炎引起SE的報(bào)道。

3 可介導(dǎo)SE的兩類(lèi)典型自身免疫性腦病

3.1橋本氏腦病 橋本氏腦?。℉ashimoto's encephalopathy，HE）常伴隨于橋本氏甲狀腺炎，是一種危及生命的自身免疫性疾病，通常有震顫、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常等臨床表現(xiàn)。Giulia Monti等收治了2例以SE為主要表現(xiàn)的HE患者：其一為51歲女性，橋本氏甲狀腺炎基礎(chǔ)，因持續(xù)性雙眼凝視、波動(dòng)性意識(shí)不清就診；其二為66歲既往體健男性，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性失神、持續(xù)言動(dòng)。兩者視頻腦電圖均見(jiàn)長(zhǎng)時(shí)程、雙側(cè)額部來(lái)源為主的棘慢波、多棘慢波，符合SE。

HE臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病時(shí)多不存在甲狀腺功能異常癥狀，故漏診率、誤診率高。Kishitani T等在人體血清內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種針對(duì)α-烯醇化酶中氨基末端的抗體（抗NAE），診斷HE的特異性高達(dá)91%，敏感性為50%，可作為特異性生物標(biāo)志。以上兩SE患者頭顱影像學(xué)檢查及常規(guī)腦脊液檢查正常，但抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體滴度明顯升高，抗癲癇藥物療效差，糖皮質(zhì)激素治療有效，支持HE診斷。HE的致病機(jī)制可能為免疫性顱內(nèi)小血管炎，或甲狀腺相關(guān)抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些固有抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，又或是促甲狀腺激素釋放激素的直接毒性效應(yīng)。早期激素干預(yù)的病例預(yù)后普遍好，死亡病例見(jiàn)于極少數(shù)癲癇反復(fù)發(fā)作的患者，所以有人又將HE稱(chēng)之為\"伴隨于自身免疫性甲狀腺炎的激素敏感性腦炎\"，以此強(qiáng)調(diào)免疫抑制治療的重要性。

3.2抗NMDA受體腦炎 NMDA受體是谷氨酸受體的一個(gè)離子亞型一種電壓、遞質(zhì)雙重門(mén)控通道，主要對(duì)鈣離子高度通透，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛存在，不僅參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)遷移、突觸傳遞、記憶塑造，還與癲癇發(fā)生密切相關(guān)。Dalmau等檢測(cè)了一組合并全身各部位腫瘤的腦炎患者神經(jīng)元培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)了作用于NMDA受體NR1、NR2亞型的抗體，首次命名了抗NMDA受體腦炎。

Nicholas Johnson 等報(bào)道1例35歲女性，因\"頭痛、記憶力減退3w\"入院，查體見(jiàn)不遵指令、模仿他人言語(yǔ)等行為異常表現(xiàn)，肢體肌張力障礙。入院1w后出現(xiàn)呼之不應(yīng)，經(jīng)腦電圖診斷非驚厥性SE。腦脊液檢查見(jiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，抗NMDA受體抗體NR1、NR2B亞型陽(yáng)性，超聲檢查示\"出血性卵巢囊腫\"。先后予丙種球蛋白、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療，病情無(wú)改善。在使用苯巴比妥療程滿5個(gè)月時(shí)，患者接受卵巢切除術(shù)，病理活檢證實(shí)為畸胎瘤。術(shù)后5w時(shí)，腦電圖背景節(jié)律較前加快，癲癇樣波形逐漸消失，并出現(xiàn)正常的睡眠-覺(jué)醒周期；術(shù)后第7w患者蘇醒，神經(jīng)生理功能逐漸恢復(fù)，僅遺留輕度抑郁情緒、命名障礙及記憶減退，隨訪至今病情無(wú)反復(fù)。

抗NMDA受體腦炎在各年齡段均可發(fā)病，成年患者占60%以上，男女比例為1：3，女性平均發(fā)病年齡為23歲。其臨床癥狀與邊緣系統(tǒng)腦炎不同，86%的患者早期有頭痛、疲勞等非特異性前驅(qū)癥狀，繼之出現(xiàn)精神行為改變、認(rèn)知功能損害、言語(yǔ)障礙，此后進(jìn)入活動(dòng)減少甚至無(wú)反應(yīng)期，3/4的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作?；チ鲋械纳窠?jīng)組織可異位表達(dá)NMDA受體NR1/NR2亞基，其中NR1是受體的功能部分，構(gòu)成離子通道，NR2則調(diào)節(jié)受體通道動(dòng)力學(xué)，NMDA受體過(guò)度興奮可因細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致一系列神經(jīng)元損傷，人體受此干預(yù)生成特異性抗體，介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫反應(yīng)。故患者對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)差，但切除腫瘤灶后病情呈自發(fā)性戲劇樣好轉(zhuǎn)，這對(duì)于抗NMDA受體腦炎的診療具有極為重要的指導(dǎo)價(jià)值。未成年患者中，隱源性腫瘤的發(fā)病率較成人相對(duì)偏低，7-12歲年齡段為10%左右，但在13～18歲段中迅速上升至40%。

為尋找初診及院外隨訪時(shí)抗NMDA受體抗體滴度與病情之間的聯(lián)系，等人用大鼠腦組織免疫組化和基于細(xì)胞檢測(cè)兩種方法同時(shí)檢測(cè)人體血清及腦脊液中表達(dá)NMDA受體的細(xì)胞。分析250例患者、100例健康對(duì)照者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示：腦脊液和血清抗體診斷的靈敏度分別為100%.、85.6%；無(wú)論合并畸胎瘤與否，臨床預(yù)后差者抗體滴度更高；比較前后2次腦脊液抗體滴度，復(fù)發(fā)患者相對(duì)于未復(fù)發(fā)者所測(cè)值的波動(dòng)更為顯著；近74%以上的患者在臨床癥狀完全好轉(zhuǎn)后抗體仍不轉(zhuǎn)陰。這顯示了腦脊液抗體檢測(cè)對(duì)于診斷抗NMDA受體腦炎的重要性。Loddenkemper T等人分析了不同類(lèi)型SE患者腦組織中的谷氨酸受體亞型（對(duì)照組腦組織來(lái)自不患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的死者），并以蛋白印跡法定量。結(jié)果顯示NMDA受體亞型N2B/N2A的比例在睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)及難治性癲癇患者中顯著升高。此結(jié)論與難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，可為自身免疫性腦炎及相關(guān)癲癇的治療提供新靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

自身免疫性腦病是引起SE的確切病因，對(duì)表現(xiàn)似\"腦炎\"的SE患者，它是應(yīng)被考慮的潛在病因。各種已知或未識(shí)別的自身免疫性抗體逐漸成為SE病因診斷的重要線索，相關(guān)影像學(xué)、免疫學(xué)、基因水平的檢查手段也應(yīng)隨醫(yī)學(xué)進(jìn)展不斷豐富，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)早期診斷。

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