B細(xì)胞激活因子與移植免疫關(guān)系研究進(jìn)展

（1.天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津 300192；2.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，天津 300000）

目前臨床移植中，免疫抑制治療有效的防止了T細(xì)胞介導(dǎo)的急性排斥反應(yīng)。供者特異性抗體（DSA）的出現(xiàn)和慢性排斥反應(yīng)是實現(xiàn)移植耐受的主要障礙，而B細(xì)胞在其中所起的作用越來越受到人們的重視[1]。而B細(xì)胞激活因子（BAFF B cell-activating factor belonging to the TNF family）是腫瘤壞死因子超家族成員，能促進(jìn)B細(xì)胞增生、分化和產(chǎn)生免疫球蛋白，在體液免疫中起重要作用[2]。BAFF與移植后體液性排斥反應(yīng)密切相關(guān)，本文就BAFF在移植免疫中的作用作如下綜述。

1 B細(xì)胞激活因子（BAFF）及其受體

B細(xì)胞激活因子（B cell activating factor belonging to the TNF family，BAFF），為腫瘤壞死因子超家族成員，能促進(jìn)B細(xì)胞增生、分化和產(chǎn)生免疫球蛋白，在體液免疫中起重要作用。BAFF受體包括B細(xì)胞激活因子受體（BAFF-R）、B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和跨膜蛋白活化因子鈣離子信號調(diào)節(jié)親環(huán)素配體（TACI）三種受體。

2 BAFF在B細(xì)胞發(fā)育中的作用

在B細(xì)胞發(fā)育過程中，未成熟B細(xì)胞經(jīng)過過渡性B細(xì)胞階段才能發(fā)育為成熟B細(xì)胞。而B細(xì)胞激活因子（BAFF）是過渡性B細(xì)胞發(fā)育為成熟濾泡B細(xì)胞重要的調(diào)控因子[3]，是成熟濾泡B細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞主要的存活因子。BAFF的過度表達(dá)使B淋巴細(xì)胞的自我耐受機(jī)制遭到破壞，從而導(dǎo)致自身免疫疾病。而阻斷BAFF及其受體BAFF-R，能使B細(xì)胞發(fā)育停滯在過渡性B細(xì)胞階段[10]，出現(xiàn)免疫應(yīng)答功能低下。

3 BAFF阻斷劑在免疫誘導(dǎo)中的作用

已經(jīng)證明體液免疫在慢性排斥反應(yīng)中扮演重要作用，盡管針對供者特異性抗體在移植后數(shù)月或數(shù)年后產(chǎn)生，但目前對B細(xì)胞發(fā)育的認(rèn)識表明移植時針對B細(xì)胞治療能成功的緩解后期的慢性排斥反應(yīng)。應(yīng)用抗CD20清除B細(xì)胞后，發(fā)育中的B細(xì)胞不可能在骨髓中遇見異體抗原，但是人們假設(shè)在外周，識別移植物抗原的過渡性B細(xì)胞可能不能發(fā)育為濾泡B細(xì)胞，很快死亡。這個假設(shè)已經(jīng)被Parsons 等證明[4，5]，在小鼠胰島移植模型中，應(yīng)用BAFF阻斷劑阻斷BAFF通路后，導(dǎo)致最終的B細(xì)胞庫的缺陷，能延長胰島移植存活。

然而，臨床上B細(xì)胞清除治療作為免疫誘導(dǎo)沒有出現(xiàn)預(yù)期的效果。利妥昔單抗免疫誘導(dǎo)后急性排斥反應(yīng)比預(yù)期增高[6]，令人驚訝的是，這些排斥反應(yīng)常常包含體液性和細(xì)胞性排斥反應(yīng)，后期DSA在約50%的受者中出現(xiàn)[7]。人們分析可能由于大量細(xì)胞死亡后非特異性炎性反應(yīng)擴(kuò)大了體液免疫，另一個重要原因可能是B細(xì)胞清除治療后BAFF信號的增強(qiáng)，使抗體水平反彈。

單用BAFF阻斷劑誘導(dǎo)B細(xì)胞清除可能是不實際的，因為需要幾周時間才能達(dá)到完全清除B細(xì)胞[8，9]。然而，利妥昔單抗清除B細(xì)胞后，移植后加用BAFF阻斷藥物，能使重生的異體反應(yīng)性B細(xì)胞不能發(fā)育成熟，阻止抗體產(chǎn)生。 Zekavat 等發(fā)現(xiàn)在小鼠糖尿病模型，B細(xì)胞清除治療后，連續(xù)注射抗BAFF抗體延長了自身反應(yīng)性B細(xì)胞的恢復(fù)、減少了抗胰島自身抗體的滴度。

但是，阻斷BAFF通路是否能提高移植腎的存活，仍然不清楚。清除異體反應(yīng)的B細(xì)胞，不清楚BAFF阻斷劑能否無限期的阻斷抗體產(chǎn)生？BAFF阻斷可能影響調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能。調(diào)節(jié)B細(xì)胞目前認(rèn)為在控制自身免疫性疾病有重要作用[9，10]，最近有兩篇報道，耐受的腎移植患者中過渡性B細(xì)胞與成熟濾泡B細(xì)胞的比例增高[11，12]，可能與調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞擴(kuò)增一致。BAFF阻斷后，過渡性B細(xì)胞比例增多，但是不清楚是否意味著調(diào)節(jié)性B細(xì)胞增多。但是也有研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞存活也依賴于BAFF信號，這樣阻斷BAFF可能會影響調(diào)節(jié)性B細(xì)胞產(chǎn)生的供者特異性耐受[13]。最后，BAFF阻斷可能會負(fù)面影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，有研究認(rèn)為過度的BAFF產(chǎn)生，延長了皮膚和胰島移植的存活時間，認(rèn)為最可能的原因是提高了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例[14]。

4 BAFF作為抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的免疫標(biāo)志物

除了通過調(diào)控BAFF信號通路來提高移植腎存活，移植后連續(xù)監(jiān)測血清BAFF和BAFF-R水平是抗體產(chǎn)生和移植腎失功的標(biāo)志。應(yīng)用alemtuzumab（抗CD52抗體）清除B細(xì)胞后，抗體生成反跳和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)發(fā)生反而增多，Bloom 等發(fā)現(xiàn)這些患者移植后BAFF水平升高[15]，高水平的BAFF促進(jìn)了異體反應(yīng)B細(xì)胞擴(kuò)增和激活。兒童腎移植患者應(yīng)用利妥昔單抗清除B細(xì)胞后BAFF水平也升高[16]，該研究發(fā)現(xiàn)BAFF增高與DSA產(chǎn)生相關(guān)。另一項入選143例腎功能穩(wěn)定的腎移植患者， BAFF-R水平升高與后期移植腎失功相關(guān)，血清BAFF升高能預(yù)測新發(fā)供者特異性抗體（DSA）的產(chǎn)生[17]。

BAFF可能作為用效的移植后調(diào)整免疫抑制劑的生物學(xué)標(biāo)志。血清BAFF水平降低認(rèn)為與體液性自身免疫治療有關(guān)[18，19]。然而，也有許多不同的觀點，B細(xì)胞清除治療后BAFF水平升高可能反應(yīng)B細(xì)胞清除的不足，或者與B細(xì)胞重建延遲有關(guān)[16]。BAFF水平增高與DSA水平增高相關(guān)的原因尚不明確，但也有人認(rèn)為可能是B細(xì)胞重建過程中循環(huán)中供者抗原相對缺乏所致。

綜上所述，通過阻斷BAFF信號通路，影響B(tài)細(xì)胞的成熟，有可能提高移植腎遠(yuǎn)期存活?？笲細(xì)胞藥物聯(lián)合BAFF阻斷劑增強(qiáng)異體反應(yīng)性B細(xì)胞耐受，為免疫耐受的實現(xiàn)提供另一種策略。術(shù)后監(jiān)測BAFF水平作為抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)或者調(diào)整免疫抑制劑的生物學(xué)標(biāo)志。

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