治療甲狀腺功能減退對習(xí)慣性流產(chǎn)預(yù)后的影響

摘要：目的 探討甲狀腺功能減低癥（甲減）與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系及其相關(guān)的病理機制。方法 將筆者所在醫(yī)院2008年8月～2013 年8月收治的160例習(xí)慣性流產(chǎn)患者分為甲減組和對照組，對照組采用小劑量阿司匹林及低分子肝素治療，甲減組在對照組的基礎(chǔ)上采用左旋甲狀腺素治療，比較兩組患者的治療效果。結(jié)果 甲減組的患者在基礎(chǔ)治療上及時給予左旋甲狀腺素替代治療，療效顯著，其流產(chǎn)率、足月產(chǎn)、活產(chǎn)率、分娩孕周和抗體清除率均與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論 妊娠早期甲狀腺功能篩查和治療具有非常重要的臨床意義，早期甲狀腺替代治療能夠降低流產(chǎn)率。

關(guān)鍵詞：甲狀腺功能減低癥；妊娠；習(xí)慣性流產(chǎn)；甲狀腺自身免疫

自然流產(chǎn)通常是指妊娠不足28w、胎兒體重不足1000g而自然終止者。早期流產(chǎn)發(fā)生于妊娠12w前。自然流產(chǎn)的發(fā)病率可達10%～15%。發(fā)生的機率隨著妊娠丟失次數(shù)的增加而增加。第1次流產(chǎn)后，再次流產(chǎn)的概率是11%～13%；第2次流產(chǎn)后，再次流產(chǎn)的概率13%～17%；第3次流產(chǎn)后，再次流產(chǎn)的概率高達80%。習(xí)慣性流產(chǎn)（habitual abortion）指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或3次以上者。其病因很多，每次流產(chǎn)多發(fā)生于同一妊娠月份，其臨床經(jīng)過與一般流產(chǎn)相同。早期流產(chǎn)的原因常為黃體功能不足、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、甲狀腺功能低下、染色體異常、生殖道感染及免疫因素等。造成習(xí)慣性流產(chǎn)的原因眾多，治療也要根據(jù)不同的原因，尋找相應(yīng)的對癥方法，只有針對病因的治療，才能從根本上解決習(xí)慣性流產(chǎn)的問題。

習(xí)慣性流產(chǎn)已經(jīng)成為一個社會問題，越來越引起人們的關(guān)注。目前習(xí)慣性流產(chǎn)的治療方法有免疫抑制、血漿置換及靜脈注射丙種球蛋白[1]、低分子肝素和阿司匹林等抗凝治療。甲狀腺功能減退（ 甲減）在育齡婦女中的發(fā)生率約為2%～4%[2]，近幾年發(fā)病率有上升趨勢。本研究中對妊娠早期先兆流產(chǎn)的患者進行甲狀腺功能篩查， 對合并甲減的患者給予左旋甲狀腺替代治療， 觀察其妊娠結(jié)局。

將筆者所在醫(yī)院2008年8月～2013年8月孕12w內(nèi)于門診就診的有早期習(xí)慣性流產(chǎn)癥狀的孕婦進行血清孕酮測定及甲狀腺功能檢測，按甲狀腺功能分為對照組（甲狀腺功能正常組）80例和甲減組（甲狀腺功能減退組）80例， 甲減組給予左旋甲狀腺素替代治療，并同時采用小劑量阿司匹林和低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)，觀察比較二組的妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示甲減組患者及時給予左旋甲狀腺素替代治療后，其流產(chǎn)率、足月產(chǎn)、活產(chǎn)率、分娩孕周和抗體清除率與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，療效滿意?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 160例均為筆者所在醫(yī)院收治的習(xí)慣性流產(chǎn)患者，患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①年齡18～40歲；②孕周<6w；③確診為不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)，連續(xù)自然流產(chǎn)至少3次（生化妊娠不計入流產(chǎn)次數(shù)），配偶雙方核型正常，女方行婦科檢查、盆腔B超、輸卵管碘油造影等檢查排除子宮器質(zhì)性病變；④實驗室檢查提示抗心磷脂抗體（ACA）陽性；⑤80例甲狀腺功能異常者，TSH平均水平為（3.79±1.4）mU/L 。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等嚴(yán)重疾?。虎诤喜⒖沽字C合征，既往靜脈或動脈栓塞史；③排除心血管疾病及藥敏史的患者。本組患者年齡18～40歲，平均（26.4±4.3）歲。體重45～73 kg，按美國甲狀腺協(xié)會和中國甲狀腺疾病診治指南推薦的參考標(biāo)準(zhǔn)[3，4]，即在妊娠早期（12w以內(nèi)）TSH >2.5mU/L診斷為\"妊娠合并甲減\"。將此160例孕婦按有無甲狀腺功能減低分為兩組， 即對照組80例，TSH水平（l.48±0.59）mu/L ， 甲減組80例， TSH水平（3.79±1.4）mU/L。兩組患者年齡、孕周、孕次、孕酮水平、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組患者從宮內(nèi)妊娠確診開始給藥，直至臨產(chǎn)或者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)。并根據(jù)病情采用阿司匹林及低分子肝素治療。①對照組：根據(jù)檢測血小板聚集實驗、D-二聚體、凝血功能、及抗體檢測情況，給予小劑量阿司匹林片口服25～75mg/d、低分子肝素皮下注射5000u/d、強的松片口服5mg/d治療。低分子肝素治療期間2w復(fù)查血常規(guī)和凝血功能，穩(wěn)定后每月復(fù)查。治療過程中每4w查抗體，若IgG和IgM抗體轉(zhuǎn)陰或孕12w時停用。其中ACA-IgG/IgM 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法（ELISA）檢測。治療前或治療中有陰道出血者，間隔48～72h測血HCG以確定胚胎生長發(fā)育情況；妊娠7w及9w左右2次行B超檢查了解胚胎情況；必要時阿司匹林治療可維持到妊娠35w前。停藥后必須每月復(fù)查凝血和纖溶指標(biāo)及抗心磷脂抗體，出現(xiàn)異常時則重新用藥；②甲減組：在對照組的基礎(chǔ)上，予甲狀腺激素治療，左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂）起始12.5～50 ug晨起頓服，1次/d，每月監(jiān)測血TS H 、FT3、 FT4， 及時調(diào)整左甲狀腺素鈉片用量， 劑量恒定后繼續(xù)口服藥物至分娩。

1.3評價指標(biāo) 評價指標(biāo)包括兩組孕婦治療后流產(chǎn)率、足月產(chǎn)、活產(chǎn)率、分娩孕周和抗體清除率。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用t檢驗，記數(shù)資料采用χ2檢驗，甲減組均與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

2 結(jié)果

甲減組的患者在基礎(chǔ)治療上及時給予左旋甲狀腺素替代治療后，療效顯著，其流產(chǎn)率、分娩孕周、足月產(chǎn)、活產(chǎn)率，均與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

3 討論

習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床表現(xiàn)與一般流產(chǎn)相同，亦可經(jīng)歷先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、不全或完全流產(chǎn)幾個階段。早期僅可表現(xiàn)為陰道少許出血，或有輕微下腹隱疼，出血時間可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，血量較少。一旦陰道出血增多，腹疼加重，檢查宮頸口已有擴張，甚至可見胎囊堵塞頸口時，流產(chǎn)已不可避免。如妊娠物全部排出，稱為完全流產(chǎn)；僅部分妊娠物排出，尚有部分殘留在子宮腔內(nèi)時，稱為不全流產(chǎn)，需立即清宮處理。根據(jù)習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生的時間可將流產(chǎn)分為早期習(xí)慣性流產(chǎn)及晚期流產(chǎn)。早期習(xí)慣性流產(chǎn)系指流產(chǎn)發(fā)生在妊娠12w以前，一般多與遺傳因素，母內(nèi)分泌失調(diào)及免疫學(xué)因素等有關(guān)；晚期習(xí)慣性流產(chǎn)多指流產(chǎn)發(fā)生在妊娠12w以后，多與子宮畸形、宮頸發(fā)育不良、血型不合及母患疾病等因素有關(guān)。此外還可根據(jù)習(xí)慣性流產(chǎn)前有無正常生育史，將習(xí)慣性流產(chǎn)分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)指與同一丈夫從無正常妊娠，多次在妊娠20w前流產(chǎn)。

阿司匹林在治療習(xí)慣性流產(chǎn)上，主要是通過阻止血栓形成，改善局部血循環(huán)，增加胎兒血流量來實現(xiàn)。但習(xí)慣性流產(chǎn)的原因多種，單純依靠阿司匹林很難取得滿意的療效。低分子肝素鈉是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新型抗凝藥物，其生物利用度較高，除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補體活性、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，減少抗磷脂抗體間的結(jié)合，對于抗心磷脂抗體所引起的血栓形成、胎盤微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯[5]。低分子肝素發(fā)生不良反應(yīng)的幾率小，對母體的不良反應(yīng)主要有過敏反應(yīng)、出血、血小板減少癥及骨質(zhì)疏松等。目前也未見到低分子肝素鈉引起胎兒畸形的報道[6]。甲狀腺激素是胎兒神經(jīng)發(fā)育的必需激素， 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥婦女由于體內(nèi)缺乏甲狀腺激素， 可導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙， 并可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。自身免疫性甲狀腺炎是亞臨床甲狀腺功能減退癥的主要病因， 分為臨床型和亞臨床型， 亞臨床型僅表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體陽性而甲狀腺功能正常。甲狀腺自身抗體在人群中有較高的陽性率。甲狀腺功能減退多繼發(fā)于各種原因引起的甲狀腺組織結(jié)構(gòu)及功能損害，如自身免疫性損傷疾病、外科手術(shù)或放射性碘治療后繼發(fā)產(chǎn)生，而由于垂體或下丘腦病變發(fā)生的甲狀腺功能減退癥較為少見。流產(chǎn)是妊娠早期并發(fā)癥之一。對于甲狀腺疾病增加流產(chǎn)率的產(chǎn)生機制尚不十分明確，目前關(guān)于這種影響機制有以下3種假說：①流產(chǎn)與甲狀腺自身免疫疾病無直接相關(guān)性， 而與自身免疫失衡有關(guān)；②甲狀腺相關(guān)抗體直接作用于胎盤導(dǎo)致流產(chǎn)率的增加這一點已經(jīng)在動物模型中得到驗證，尚需在人體進一步去證實；③妊娠期對甲狀腺素的需求增加，甲狀腺自身免疫疾病導(dǎo)致甲狀腺不能合成足夠的甲狀腺素以滿足妊娠的需求，血漿中的甲狀腺素濃度過低，促甲狀腺激素水平升高增加了流產(chǎn)的風(fēng)險。

流產(chǎn)是妊娠早期并發(fā)癥之一。妊娠期對甲狀腺素的需求增加，甲狀腺自身免疫疾病導(dǎo)致甲狀腺不能合成足夠的甲狀腺素以滿足妊娠的需求，血漿中的甲狀腺素濃度過低，促甲狀腺激素水平升高增加了流產(chǎn)的風(fēng)險。

甲狀腺的內(nèi)分泌功能及自身免疫功能紊亂可顯著影響妊娠本身，可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局， 如自發(fā)性流產(chǎn)、貧血、妊娠期高血壓、過期產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血等，對胎兒影響包括易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒畸形、子癇、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征、圍產(chǎn)兒發(fā)病及死亡等[7-9]。故應(yīng)在妊娠早期及時補充甲狀腺激素以減少對胎兒發(fā)育的不良影響。妊娠婦女甲狀腺功能減退癥的治療目標(biāo)是血清TSH水平<2.5mU/L。治療啟動時間越早越好。所以許多專家主張對于高危人群應(yīng)當(dāng)進行孕前篩查，如發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退應(yīng)當(dāng)補充左旋甲狀腺素，并且達到血清TSH水平<2.5mU/L，再行妊娠[10]。在一項隨機對照試驗中， 甲狀腺自身免疫疾病的患者給予左旋甲狀腺素（（sodium levothyroxine， LT4 ） 替代治療能明顯降低流產(chǎn)率， 其流產(chǎn)率與甲狀腺功能正常的妊娠婦女相同[11]。其早期診斷、早期治療能夠改善妊娠結(jié)局。甲狀腺自身抗體在育齡女性中的陽性率較高， 甲狀腺自身抗體和TSH 均是預(yù)測流產(chǎn)的重要指標(biāo)， 建議對計劃妊娠及妊娠婦女常規(guī)檢測甲狀腺功能及抗體，以早期發(fā)現(xiàn)異常患者并進行治療， 使不良妊娠的發(fā)生率降低。該研究結(jié)果顯示，甲減組的患者經(jīng)抗凝、改善甲狀腺功能治療后，其抗體清除率、流產(chǎn)率、分娩孕周、足月產(chǎn)、活產(chǎn)率均與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。這提示甲狀腺功能減低患者在接受甲狀腺激素替代治療，可提高妊娠成功率，改善了患者的妊娠結(jié)局。值得在臨床中推廣。

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