白細(xì)胞濾過在體外循環(huán)中應(yīng)用的meta分析

摘要：目的 參照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，對在體外循環(huán)手術(shù)過程中使用白細(xì)胞濾過對患者術(shù)后肺功能的保護作用的隨機對照試驗進行Meta分析。方法 使用計算機檢索英文電子數(shù)據(jù)庫Cochrane Library， Pubmed， Embase， Google Scholar的相關(guān)隨機對照試驗，并檢索相關(guān)文獻的參考文獻，對符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究進行數(shù)據(jù)提取，并應(yīng)用RevMan 5.1軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。結(jié)果 共納入18項臨床試驗進行Meta分析，共891例體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者。Meta分析結(jié)果顯示白細(xì)胞濾過在體外循環(huán)中應(yīng)用能改善患者術(shù)后早期氧合指數(shù)，術(shù)后10～12h氧合指數(shù)以及術(shù)后呼吸指數(shù)，但對患者術(shù)后機械通氣時間和重癥監(jiān)護時間沒有明顯影響。結(jié)論 白細(xì)胞濾過在體外循環(huán)中應(yīng)用似乎能夠改善患者術(shù)后的氧合指數(shù)和呼吸指數(shù)，但對患者術(shù)后重癥監(jiān)護時間沒有明顯影響。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞濾過；體外循環(huán)；氧合指數(shù)；Meta分析

在心臟手術(shù)過程中及術(shù)后，由于體外循環(huán)、低溫、手術(shù)打擊及麻醉等因素，機體釋放出大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致器官和組織彌漫性水腫，甚至引起多器官功能衰竭。在缺乏感染和缺血的證據(jù)情況下，體外循環(huán)在心臟手術(shù)后早期全身炎癥反應(yīng)起了重要作用[1]。在體外循環(huán)過程中，血液細(xì)胞與體外循環(huán)人工管道的接觸、缺血再灌注、內(nèi)毒素的釋放及手術(shù)打擊等因素[2]，引起白細(xì)胞激活，在全身炎癥反應(yīng)機制中扮演了非常重要的角色[3]。人們已經(jīng)認(rèn)識到心臟手術(shù)全身炎癥反應(yīng)，同時，為了減輕全身炎癥反應(yīng)的相應(yīng)措施也在研究中，一些措施已經(jīng)應(yīng)用于臨床[4]。人們開始嘗試通過白細(xì)胞濾過技術(shù)，把白細(xì)胞從血液循環(huán)系統(tǒng)中過濾出來，減少循環(huán)系統(tǒng)中白細(xì)胞數(shù)量，以達到減輕白細(xì)胞參與的炎性損害[5]。臨床試驗表明，白細(xì)胞濾過應(yīng)用于體外循環(huán)手術(shù)，可改善患者術(shù)后肺功能，減輕心肌損害，減少術(shù)后輸血量，縮短住院時間及住院費用[6-9]。盡管白細(xì)胞濾過技術(shù)已被應(yīng)用于臨床，但臨床試驗證據(jù)仍對于體外循環(huán)術(shù)后肺功能的保護作用存在爭議。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索英文電子數(shù)據(jù)庫The Cochrane Library、Pubmed， EMbase， Google Scholar。檢索時限均為建庫至2013年9月，并追溯納入研究的參考文獻。以cardiopulmonary bypass、 leukocyte depletion等關(guān)鍵詞分別進行主題詞檢索和自由詞檢索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 以論文形式發(fā)表的關(guān)于在體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過的隨機對照試驗，無論其是否使用盲法或分配隱藏。

1.2.2研究對象 應(yīng)用體外循環(huán)進行心臟手術(shù)的成人患者。

1.2.3干預(yù)措施和對照措施 試驗組：在體外循環(huán)動脈管道中應(yīng)用白細(xì)胞濾過技術(shù)；對照組：未使用白細(xì)胞濾過技術(shù)或在體外循環(huán)動脈管道中類似白細(xì)胞濾過的無效儀器。

1.2.4結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：手術(shù)后早期和10～12h的氧合指數(shù)（PaO2 /FiO2，mmHg，如單位為Kpa，可對其進行轉(zhuǎn)化為mmHg），如文獻中采用呼吸指數(shù)（RI， AaOI）對術(shù)后肺功能的評估亦可作為主要結(jié)局指標(biāo)；次要指標(biāo)：機械通氣時間（h）、重癥監(jiān)護時間（h）。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為動物的文獻；文獻報告白細(xì)胞濾過只應(yīng)用在灌注液、儲血器，或體外循環(huán)中應(yīng)用抗炎藥物，如抑肽酶；文獻報告兩組指標(biāo)發(fā)生率均為零；數(shù)據(jù)不一致的不允許提??；白細(xì)胞濾過器不是組裝在體外循環(huán)動脈管道的。

1.3文獻篩選 首先由1名研究員（周慧）將檢索收集到的文獻作者信息、期刊名稱和發(fā)表時間隱去，以減少篩選過程中的主觀偏倚。然后由2名評價員（黃初生，覃家錦）獨立地逐篇閱讀所有檢索的文獻，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選。2名評價員若出現(xiàn)意見分歧，則通過討論達成一致或請第3位（周慧）評價員參與意見，最終確定符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗。

1.4質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版所建議的風(fēng)險偏倚（risk of bias）法評價符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究。由兩位評價員（黃初生，覃家錦）獨立根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價，如遇分歧，則由第3位評價員（周慧）加入共同評價。

1.5數(shù)據(jù)提取 應(yīng)用Excel 2007事先設(shè)計好的資料提取表對符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻的各項試驗數(shù)據(jù)進行初次提取后，再進行二次核對，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可信性。提取的具體資料如下：第一作者姓名、發(fā)表年份、患者的基本情況（年齡、性別構(gòu)成、手術(shù)方式、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間等），主要指標(biāo)：術(shù)后氧合指數(shù)（PaO2 /FiO2）和呼吸指數(shù)（AaOI）；次要指標(biāo)：機械通氣時間、重癥監(jiān)護時間。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.1進行Meta分析，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）為合并統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。同時采用χ2檢驗對研究間進行異質(zhì)性評估。

2 結(jié)果

2.1檢索及篩選文獻 通過檢索電子數(shù)據(jù)庫共檢出可能相關(guān)的英文文獻464篇，通過閱讀文獻摘要，排除研究目的不相符的文獻364篇；進一步全文篩選文獻，排除非臨床對照試驗，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻有18篇。

2.2質(zhì)量評價 本次Meta分析所納入的18篇文獻中，有6篇對隨機序列產(chǎn)生的方法進行描述[10，15，18-21]，其余的文獻在文中僅有\(zhòng)"隨機\"字樣缺未描述具體的實現(xiàn)隨機方法，難以判斷隨機方法實施正確與否。隱藏隨機分配序列，避免干預(yù)措施分配情況是否可預(yù)知，控制選擇偏倚。本次研究發(fā)現(xiàn)有7篇文獻采用了分配隱藏方案[9，10，15，17-19，21]，有6篇文獻描述了對受試者或試驗人員實施盲法的方法，以防止他們知道受試者接收的干預(yù)措施[9，10，17-19，21]。有11篇文獻報告了主要結(jié)局指標(biāo)，包括失訪和退出的數(shù)據(jù)，并評估缺失數(shù)據(jù)足以對效應(yīng)值產(chǎn)生重要影響[10，12-17，19-20，22-23]。關(guān)于選擇性報告研究的結(jié)果，本次研究中有3篇未報告主要結(jié)局指標(biāo)[9，21，24]。

2.3患者特征 最終納入18項研究[7，9，11，13-25]共891例體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者。其中，關(guān)于體外循環(huán)下冠脈旁路移植術(shù)（Coronary Artery Bypass Grafting ，CABG）的研究有10項，關(guān)于心臟瓣膜置換術(shù)（Valve Replacement，VR）的研究有2項，關(guān)于CABG、VR或CABG+VR的研究有5項，而只描述為體外循環(huán)下心臟手術(shù)的文獻有1篇。其體外循環(huán)時間（χ2=15.37，Ι2 =0.0%，P=0.699）和主動脈阻斷時間（χ2=28.11，Ι2=32.4%，P=0.081）沒有明顯差異性。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1白細(xì)胞濾過對于術(shù)后肺動能的影響 見圖1。7篇文獻[8，10-14]描述了白細(xì)胞濾過技術(shù)在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用對術(shù)后早期氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）的影響。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯（χ2=19.89，Ι2=70%，P<0.001），使用隨機效應(yīng)模型進行合并量計算。在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過可以提高患者術(shù)后早期氧合指數(shù)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD，32.15；95%CI，10.78，53.52；P<0.05]。剔除研究對異質(zhì)性無明顯影響。根據(jù)研究組納入病例數(shù)不同，將例數(shù)少于25的研究剔除，meta分析結(jié)果仍提示在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過可以提高患者術(shù)后早期氧合指數(shù)[MD，28.82；95%CI，1.45，56.20；P<0.05]。

2.4.2白細(xì)胞濾過對患者術(shù)后機械通氣時間的影響 見圖2。15篇文獻[8-9，10-19，21-22]描述了白細(xì)胞濾過技術(shù)在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用對患者術(shù)后機械通氣時間的影響。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性明顯（χ2=15.58，Ι2=93%，P<0.05），使用隨機效應(yīng)模型進行合并量計算。在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過對患者術(shù)后機械通氣時間沒有明顯影響，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD，-1.65；95%CI，-3.96，0.66；P=0.16]。剔除研究對異質(zhì)性無明顯影響。根據(jù)研究組納入病例數(shù)不同，將例數(shù)少于25的研究剔除，meta分析結(jié)果仍提示在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過對患者術(shù)后機械通氣時間沒有明顯影響，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD，-1.37；95%CI，-5.03，2.29；P=0.46。

2.4.3對ICU監(jiān)護時間的影響 見圖3。13項研究[7，9，10-19，22]比較了白細(xì)胞濾過技術(shù)在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用對患者術(shù)后ICU監(jiān)護時間的影響。Meta分析森林圖顯示（圖3），納入研究的異質(zhì)性明顯（χ2=67.56，Ι2=82%，P<0.001），使用隨機效應(yīng)模型進行合并量計算。在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過技術(shù)對患者術(shù)后ICU監(jiān)護時間沒有明顯影響，兩組無統(tǒng)計學(xué)意義[MD，-6.02；95%CI，-12.4，0.37； P=0.06]。剔除研究對異質(zhì)性無明顯影響。根據(jù)研究組納入病例數(shù)不同，將例數(shù)少于25的研究剔除，meta分析結(jié)果仍提示在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過對患者術(shù)后機械通氣時間沒有明顯影響，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD，-6.95；95%CI，-17.19，3.29；P=0.18]。

3 討論

本研究納入的RCT的Meta分析結(jié)果顯示，在體外循環(huán)手術(shù)中應(yīng)用白細(xì)胞濾過技術(shù)有助于患者術(shù)后肺功能的恢復(fù)，改善患者術(shù)后早期氧和指數(shù)及10～12h氧合指數(shù)。當(dāng)考慮應(yīng)用呼吸指數(shù)（AaOI）評估術(shù)后肺功能情況，結(jié)果提示白細(xì)胞濾過對術(shù)后肺功能有益處。Olivencia-Yurvati AH研究發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)手術(shù)聯(lián)合使用白細(xì)胞濾過技術(shù)和抑肽酶能夠明顯改善患者術(shù)后肺功能情況和減輕術(shù)后全身炎癥反應(yīng)[25]。術(shù)后患者機械通氣的時間是肺功能的恢復(fù)重要的依據(jù)之一，最近高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗提示白細(xì)胞濾過不但能改善患者術(shù)后氧合指數(shù)，同時能減少機械通氣的時間。而本研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞濾過不能改善術(shù)后患者需要機械通氣時間和重癥監(jiān)護時間。似乎體外循環(huán)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)對肺臟的損害能夠在術(shù)后積極的處理中抵消，如術(shù)后的鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。鑒于白細(xì)胞濾過在體外循環(huán)對炎癥反應(yīng)的作用人們亦通過增加白細(xì)胞濾過器充分把循環(huán)中白細(xì)胞濾過出來；改變白細(xì)胞濾過時的溫度；以及聯(lián)合使用抑肽酶，并取得了一定的療效。當(dāng)然，本系統(tǒng)評價尚存在以下不足之處，有待進一步完善，首先所納入的研究中心臟手術(shù)類型及患者的特征可能存在有一定的異質(zhì)性；另外，納入研究的文獻中報告有主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)量和病例數(shù)過少，可能低估了其異質(zhì)性，降低合并量的精確度。因此，在體外循環(huán)中使用白細(xì)胞濾過對心臟手術(shù)的患者有無益處還需要大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實。

綜上所述，目前證據(jù)顯示，白細(xì)胞濾過在體外循環(huán)中應(yīng)用似乎能夠改善患者術(shù)后的氧合指數(shù)和呼吸指數(shù)，但對患者術(shù)后重癥監(jiān)護時間沒有明顯影響。

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編輯/哈濤