腦深部電刺激術(shù)的療效分析

摘要：隨著人口老齡化，帕金森病（PD）已成為影響人類生存質(zhì)量的重要疾病，尤其對于晚期PD患者，其藥效降低，副作用增加。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）是近年發(fā)展起來的一種新型治療方法，它能夠改善晚期PD運動癥狀（MS）和非運動癥狀（NMS），提高患者生存質(zhì)量。目前廣泛應(yīng)用的DBS靶點為丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi），然而STN-DBS應(yīng)用更加廣泛，原因可能為僅STN-DBS能明顯減少術(shù)后患者每日服用多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED）。多項國外臨床試驗證明STN-DBS和GPi-DBS在運動癥狀改善方面無明顯差異，但在許多非運動癥狀上面，GPi-DBS亦可能存在微弱優(yōu)勢。同時，在不斷明確STN與GPi的差異下，也應(yīng)嚴格規(guī)定手術(shù)納入標準，并明確不同患者之間的差異，在保證療效的情況下，逐漸趨于個性化治療，為患者追求更大手術(shù)收益。因此，患者的選擇也是DBS中重要的一部分。本綜述結(jié)合國內(nèi)外最新研究進展，著重討論以上方面。

關(guān)鍵詞：腦深部電刺激術(shù)；帕金森病；丘腦底核；蒼白球

帕金森?。≒arkinson Disease，PD）是一個普遍存在于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。據(jù)研究統(tǒng)計，2005年世界約有410萬～460萬PD患者[1]，且隨著世界老齡化進展，該數(shù)字將會在2030年上漲1倍。PD在19世紀被稱為震顫麻痹，后來James Parkinson發(fā)現(xiàn)PD主要癥狀為運動遲緩，并不一定伴隨震顫，故將震顫麻痹稱為Parkinson's Disease。值得一提的是，Charcot在當時并沒有發(fā)現(xiàn)多巴胺--乙酰膽堿平衡的情況下，運用麥角堿、莨菪堿等現(xiàn)在分別被認為是多巴胺受體激動劑和膽堿能受體阻滯劑的藥物治療PD患者（Figure 1），取得一定療效。20世紀初，由Bissaud首次從解剖層面上提出黑質(zhì)與PD發(fā)病存在關(guān)系，并由Trétiakoff、Foix、Nicolesco、Greenfield、Bosanquet等對上述觀點進行了補充、論證和發(fā)展，并為PD的外科治療靶點提供了理論基礎(chǔ)和臨床支持[2]。腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimulation，DBS）作為目前外科治療PD的主要手段，有3個最主要的靶點，其中丘腦腹中間核（Vim）已逐漸被淘汰，丘腦底核（STN）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）在非運動癥狀和患者選擇中均存在不同利弊。本綜述是以世界范圍內(nèi)的大型臨床試驗為背景，對DBS治療PD手術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展方向， DBS靶點的選擇以及PD患者的選擇等進行回顧。

1 DBS靶點的選擇

DBS治療PD的靶點，最早由Benabid（1991年）等人首先選擇的Vim作為治療靶點，經(jīng)過20余年的不斷探索與選擇，已到目前臨床上最常用的GPi和STN。由于Vim核僅對震顫癥狀治療效果明顯，對其它帕金森運動癥狀無治療效果，且為數(shù)不多的實驗結(jié)果均提示，Vim-DBS對概念形成、言語記憶等非運動癥狀方面均有不同程度的負面影響[3]，因而逐漸退出作為DBS治療PD的靶點選擇，而僅用于特發(fā)性震顫或以震顫為主要表現(xiàn)的帕金森癥候群的治療。在目前用于治療PD癥狀的DBS靶點中，STN更為臨床常用，其原因可能在于STN-DBS能顯著降低患者每日服用的多巴胺等效劑量（Levodpa Equivalent Dose，LED），而在運動癥狀方面，GPi-DBS并無明顯優(yōu)勢。然而，最近的研究結(jié)果表明，GPi-DBS在認知、不良事件以及情感等方面均具有微弱優(yōu)勢，這些優(yōu)勢可能將重新衡量GPi與STN在PD治療上的角色。

1.1丘腦底核（STN） STN又稱Luys體，位于丘腦底部，也是丘腦底部最主要的核團，主要接受中央前運動皮質(zhì)、蒼白球外側(cè)部、腳橋核（PPN）的傳入纖維，前者決定了它在運動調(diào)節(jié)方面的重要作用。STN功能復雜，其傳出纖維可投射至多部位，包括GPi、殼核、紋狀體、PPN等區(qū)域[4]。STN-DBS就在很多疾病方面具有治療作用，而其對PD的療效則被大量臨床試驗證明，繼而已成為PD治療的另一種核心方法。STN-DBS可以改善PD除中軸癥狀外所有的核心運動癥狀，并能減少患者每日LED，其對多巴胺治療并發(fā)癥也有一定療效。在沒有充足證據(jù)指出STN-DBS與GPi-DBS之間的差別之前，STN-DBS或因其對患者服用每日LED有明顯減少作用，成為DBS治療PD中應(yīng)用最廣泛的手術(shù)方式。

1.2蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi） 蒼白球是基底節(jié)中重要的組成部分，其位于內(nèi)囊外側(cè)，新紋狀體內(nèi)側(cè)，其中包含了大量的上行和下行神經(jīng)傳導束。其主要接受來自紋狀體和STN的神經(jīng)沖動，大量的皮質(zhì)運動纖維投射到以上兩處，并由蒼白球與基底節(jié)其他部分形成反饋環(huán)路，或由下行神經(jīng)纖維影響脊髓下運動神經(jīng)元繼而影響運動功能，故蒼白球在人體運動的調(diào)解中占有極其重要的位 置[5]。GPi作為治療PD的DBS靶點已經(jīng)存在20余年，對除中軸癥狀以外的運動癥狀，其狀療效已得到充分肯定，近年來的研究也顯示，其對部分PD患者存在的非運動癥狀，包括認知、情感、行為等也有不同程度的療效[6]。但由于蒼白球體積較大，耗電量大致電池頻繁更換，由此對患者造成的嚴重經(jīng)濟負擔一直是GPi-DBS的劣勢。

1.3蒼白球內(nèi)側(cè)部與丘腦底核比較（GPi versus STN） 比較STN-DBS與GPi-DBS作為治療靶點，在PD的非運動癥狀方面，存在微弱差異。因研究發(fā)現(xiàn)PD的非運動癥狀（Non-motor Symptom，NMS）比運動癥狀（Motor Symptom，MS）更加嚴重影響患者的生活質(zhì)量，故NMS在DBS治療PD中應(yīng)被更加重視。

在比較GPi與STN的臨床療效上，F(xiàn)ollet及其團隊（2010）[7]的一項大型隨機雙盲試驗中將299例晚期PD患者隨機分配到STN組（n=147）和GPi組（n=152）。其后24個月的隨訪結(jié)果表明，在運動癥狀療效、自述的軀體功能、生命質(zhì)量和不良事件上，兩組無明顯差異。除運算速度在STN組降低更多（P=0.03）外，其余認知方面在兩組均有同等程度降低。這項研究還發(fā)現(xiàn)，情感得分在GPi組有輕微提升，而在STN組有輕微下降。而每日多巴胺等效劑量僅在STN組有明顯降低。上述結(jié)果在Follet及其團隊（2012）[8]的對該試驗的長期隨訪中，以上結(jié)果也同樣得到了印證。此試驗最終159名研究對象完成了長達36個月的隨訪。對GPi-DBS和STN-DBS的長期療效分析顯示：在關(guān)閉刺激、未服藥情況下，GPi組運動癥狀評分隨時間維持穩(wěn)定，但相應(yīng)的STN組有變差趨勢；在打開刺激并服藥的情況下，對比術(shù)后6個月評分，DBS對運動癥狀的療效隨著時間的推移逐漸降低，兩組差別在于，GPi組術(shù)后36月評分仍低于術(shù)前（優(yōu)于術(shù)前），而STN組評分高于術(shù)前（劣于術(shù)前）。在NMS方面，情感、認知、行為、生活質(zhì)量、藥物治療并發(fā)癥在術(shù)后都有一定改善，但僅有對藥物治療并發(fā)癥的療效維持穩(wěn)定，其余均隨時間減弱。在生命質(zhì)量、認知中，包含睡眠時間、語言、情感、恥辱感、交流、社會支持、抑郁在內(nèi)的各方面，GPi組均較小程度優(yōu)于STN組。

在Okun等（2009）[9]的一項包含52個病例的隨機對照試驗中，同樣證實STN作為DBS靶點在音位流暢性上較GPi的劣勢（P<0.03，α<0.025）。在此試驗中，Okun等還將術(shù)后DBS刺激狀態(tài)分成四組即最佳刺激、靶點背側(cè)、靶點腹側(cè)、關(guān)閉，以對比STN和GPi的效果，試驗結(jié)果表明各組組內(nèi)無明顯差異，但不論刺激狀態(tài)如何，在音位流暢性上STN組的結(jié)果都更差。此試驗還提示，手術(shù)的微損傷可能是語言功能受損的直接原因而非刺激所引起，此結(jié)論在Okun及其團隊的非盲隨機對照臨床試驗[10]中得到論證。因此，對STN-DBS和GPi-DBS手術(shù)路徑的研究，可使手術(shù)的安全性評價更加精確，并完善手術(shù)風險評估，進而降低手術(shù)帶來不良事件的概率，優(yōu)化療效。

然而，也有實驗結(jié)果更加支持STN-DBS在PD治療中的作用，Odekerken及其團隊（2013）[11]的對比GPi-DBS和STN-DBS的隨機對照臨床試驗就表明，雖然在兩個主要終點--由加權(quán)的醫(yī)學中心線性殘疾量表（ALDS，根據(jù)不服用藥物與服用藥物時間進行加權(quán)）評估的功能健康，以及術(shù)后1年的認知、心境與行為效果的合成分數(shù)--并未發(fā)現(xiàn)兩組間的差異，但藥物服用情況這項次要終點顯示STN組較Gpi組有更大的改善（每日LED更少）。該試驗結(jié)果指出對于進展性PD患者，STN可能為較DBS更好的靶點。但此試驗的結(jié)論缺乏長期隨訪根據(jù)，不能說明STN-DBS的長期療效優(yōu)于GPi-DBS。雖然在以上已提到的Follet及其團隊的試驗中，提出GPi-DBS在PD的NMS的改善中僅有微弱優(yōu)勢，且臨床價值不明，但其優(yōu)勢可能集中表現(xiàn)在療效的穩(wěn)定上。隨著NMS在PD治療中的不斷被重視，在選擇對MS改善差別不大的STN-DBS和GPi-DBS中，NMS可能會成為決定性因素。

值得一提的是，雖然目前普遍倡導一次手術(shù)植入雙側(cè)電極，但是Taba及其團隊[12]在研究單側(cè)DBS時發(fā)現(xiàn)，同側(cè)刺激擁有雙側(cè)刺激的療效，且手術(shù)不良反應(yīng)，如失語、認知障礙、出血等風險均較雙側(cè)DBS低，此外，試驗還發(fā)現(xiàn)，STN組較GPi組更易需要二次手術(shù)植入對側(cè)電極。但關(guān)于單側(cè)DBS治療PD的試驗尚少，缺乏充足的證據(jù)證明其較雙側(cè)DBS凸顯的臨床價值，且患者可能面臨二次手術(shù)，對于患者本身也是一種打擊，故單側(cè)DBS治療PD的可能性尚需更多的臨床隨機對照試驗研究。

另外，經(jīng)濟因素也是左右GPi和STN選擇的重要組成部分。在以上實驗中均證明，STN作為PD治療靶點，能顯著降低每日左旋多巴等效劑量，而減少患者藥費負擔。并且，由于蒼白球體積較大，耗電量較大，因此行GPi靶點手術(shù)的PD患者將于更短年限內(nèi)更換電池。因此，GPi靶點較STN靶點給患者帶來更大的經(jīng)濟負擔。

2患者的選擇

DBS作為帕金森患者藥物治療的替代療法，于2002年被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，其定義是\"在多巴胺反應(yīng)良好的晚期PD患者出現(xiàn)藥物耐受時，作為一種替代治療以減輕患者癥狀的手術(shù)方法\"。因此，合適的患者需要具有以下特點，確診的晚期PD患者、PD癥狀曾對多巴胺反應(yīng)良好，具有震顫、癥狀波動、運動遲緩等癥狀。而步態(tài)異常、姿勢平衡、言語功能障礙、認知障礙可能不會因手術(shù)而改變甚至惡化，這成為阻礙手術(shù)收益的重要原因。因而，對患者的篩選是最大化手術(shù)收益的最關(guān)鍵步驟，這往往需要一個由神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、影像科醫(yī)生組成的小組對其進行綜合評價。

對此，中國帕金森腦深部電刺激治療法專家組給出了如下建議[13]：①診斷為原發(fā)性PD，對多巴胺反應(yīng)良好；②病程為晚期PD（>5年或患者強烈要求且病程>3年，經(jīng)評估后符合要求），癥狀以震顫為主；③年齡<75歲，震顫為主或嚴重影響生活質(zhì)量經(jīng)評估后可放寬年限；④對多巴胺治療曾有較好療效，多巴胺藥物最佳劑量仍不能控制癥狀或出現(xiàn)運動波動、異動癥，或?qū)λ幬锊荒苣褪?，影響生活質(zhì)量；⑤關(guān)期H-Y分級2.5～4級；⑥合理的手術(shù)預(yù)期，良好的醫(yī)患溝通；⑦無嚴重共存疾病，如嚴重認知障礙，抑郁、焦慮，嚴重影響生存期的共存疾??；⑧符合上述且依從性好。

結(jié)合以上所述，符合上述建議的同時，針對有不同臨床表現(xiàn)的帕金森癥候群，則可能選擇不同手術(shù)方式治療，如：對合并認知障礙或語言功能障礙，且經(jīng)濟條件較好的患者，選擇GPi-DBS可能較好；對少量左旋多巴即可引起異動癥及藥物耐受的患者，則選擇STN-DBS可能更適宜；對僅以震顫為主要表現(xiàn)，且其他靶點均存在禁忌癥的PD患者，Vim-DBS也可以被納入考慮范圍。以上例子并沒有完整列出不同患者的所有情況，意在指出DBS治療PD最重要的是根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)，個體化施治。

然而，最近在橋腦腳核（Pedunculopontine Nucleus，PPN）的DBS研究結(jié)果證可能成為另一DBS靶點選擇，因為研究[14]表明，對橋腦腳的適宜刺激，可以適度改善步態(tài)、姿勢等異常，對帕金森非運動癥狀非但沒有不良影響，且能夠改善睡眠、認知這兩種嚴重影響PD患者的非運動癥狀。故對于中軸癥狀明顯和（或）伴有嚴重意識障礙的患者，可以考慮行PPN-DBS靶點治療。盡管在全世界范圍內(nèi)對于PPN-DBS的研究甚少，還不足以得出可靠的結(jié)論以大量應(yīng)用于臨床，但是，各項研究表明PPN作為一個新的靶點無疑帶給DBS手術(shù)PD患者更好的手術(shù)預(yù)期，因此，需要更多的臨床試驗來定義PPN-DBS，以擴大患者手術(shù)方式的選擇。

患者的選擇無疑是DBS治療PD的另一個核心，這種選擇不僅是醫(yī)療團隊為患者選擇適宜的DBS靶點，同樣患者也可能因手術(shù)獲益過小而不適宜進行手術(shù)。將患者手術(shù)收益最大化，是此類以癥狀緩解為主手術(shù)的基本原則。為此，一個強大的醫(yī)療團隊是必要的，包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、精神科及心理科的醫(yī)師需要嚴密配合與合作，才能充分權(quán)衡患者行DBS可能獲得的收益和可能帶來的損失，在不浪費醫(yī)療資源的情況下盡力保證PD患者個體化治療，使患者受益最大。

3結(jié)論

腦深部電刺激術(shù)，已成為了如今PD治療的常規(guī)手段之一。其總體療效已得到肯定，對于不同的靶點，則有不同的治療側(cè)重。目前DBS治療PD的研究側(cè)重點從以往的運動癥狀，逐漸轉(zhuǎn)向與患者生命質(zhì)量密切相關(guān)的非運動癥狀，而后者也同樣嚴重影響著患者的生活質(zhì)量，但至今尚缺乏針對所有非運動癥狀的系統(tǒng)性隨機臨床試驗來區(qū)別各個靶點的不同療效。PD的治療是長期而復雜的，DBS也是如此。DBS研究在近20年飛速發(fā)展，卻沒有一個明確的治療標準，原因之一可能為靶點的優(yōu)劣點隨著研究的深入被迅速而大量的闡明，缺乏長期、重復的試驗論證；也可能是因為并沒有充分證據(jù)明確闡明DBS治療PD的機制。

總之，DBS治療PD是安全有效的手段，但其標準的制定還需要大量的臨床試驗論證，STN-DBS和GPi-DBS在運動癥狀的改善方面相似，而非運動癥狀改善的不同，將成為未來決定DBS靶點選擇的重要因素；強調(diào)患者選擇的重要性，則可以規(guī)范患者個體化治療，將患者手術(shù)受益最大化，避免醫(yī)療資源的浪費。如此以期望對千百萬且還在不斷增多的帕金森患者的治療帶來多希望。

參考文獻：

[1]Dorsey E. R.， Constantinescu R.， Thompson J. P.， et al.Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030[J]. Neurology，2007，68： 384-386.

[2]Goetz， C. G.\"The history of Parkinson's disease： early clinical descriptions and neurological therapies.\"[J]. Cold Spring Harb Perspect Med，2011，1（1）： a008862.

[3]Woods， S.， Fields， J.， Lyons， K.， et al.Neuropsycho-logical and quality of life changes following unilateral thalamic deep brain stimulation in Parkinson's disease： a one-year follow-up[J]. Acta Neurochir. （Wien），2001，143： 1273-1278.

[4]傅先明.丘腦底核的解剖與臨床.第四屆全國解剖與臨床學術(shù)研討會暨解剖與臨床雜志創(chuàng)刊10周年慶祝會論文匯編[D].2006：39-42.

[5]Jaeger， D.， Kita， H. Functional connectivity and integrative properties of globus pallidus neurons[J]. Neuroscience， 2011，198：44-53.

[6]Weaver， F. M.， Follett， K. A.， Stern， M.， et al.Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease Thirty-six-month outcomes[J]. Neurology，2012，79（1）：55-65.

[7]Follett， K.， Weaver， F.， andStern， M. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkin-son's disease[J]. N Engl J Med，2010，362：2077-2091.

[8]Weaver， F. M.， Follett， K. A.， Stern， M.， et al.Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease Thirty-six-month outcomes[J]. Neurology，2012，79（1）， 55-65.

[9]Okun，M.S.，F(xiàn)ernandez，H.H.，et al.Cognition and mood in Parkinson's disease in subthalamic nucleus versus globus pallidus interna deep brain stimulation： the COMPARE trial[J]. Ann.Neurol，2009，65：586-595.

[10]Okun MS， Gallo BV， Mandybur G， et al. Subthalamic deep brain stimulation with a constant-current device in Parkinson's disease： an open-label randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol，2012，11：140-149.

[11]Odekerken， V. J.， van Laar， T.， Staal， M. J.， et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson's disease （NSTAPS study）： a randomised controlled trial[J]. The Lancet Neurology，2012.

[12]Taba HA， Wu SS， Foote KD， et al. A closer look at unilateral versus bilateral deep brain stimulation： results of the National Institutes of Health COMPARE cohort[J]. J Neurosurg ，2010，113：1224-1229.

[13]中國帕金森病腦深部電刺激療法專家組.中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識[J].中華神經(jīng)外科雜志，2012，28（8）：855-857.

[14]Stefani， A.， Peppe， A.， Galati， S.，et al.The serendipity case of the pedunculopontine nucleus low-frequency brain stimulation： chasing a gait response， finding sleep， and cognition improvement[J]. Frontiers in neurology， 2013，4.

編輯/張燕