原發(fā)性醛固酮增多癥治療研究進(jìn)展

摘要：原發(fā)性醛固酮增多癥（簡(jiǎn)稱原醛癥）是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶病變致醛固酮分泌異常增加，導(dǎo)致水鈉潴留，體液容量擴(kuò)張而抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一組綜合征，是繼發(fā)性高血壓常見的原因之一。隨著檢測(cè)技術(shù)和認(rèn)識(shí)的提高，原醛癥的診斷率越來(lái)越高。作為一種常見的繼發(fā)性高血壓病因，原醛癥可引起機(jī)體代謝紊亂、低血鉀及心腦腎等靶器官損害，因此在臨床上根據(jù)患者的分型診斷選擇合適的治療方案十分重要。本文將就原醛癥的治療研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性醛固酮增多癥；手術(shù)治療；藥物治療；介入治療；治療效果

原發(fā)性醛固酮增多癥（簡(jiǎn)稱原醛癥）是由腎上腺皮質(zhì)過(guò)度分泌醛固酮而導(dǎo)致的一組綜合征，表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、高醛固酮和低腎素活性。原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓中最常見的病因[1]。隨著對(duì)PA認(rèn)識(shí)的提高和診斷技術(shù)的改進(jìn)，PA的診斷率明顯提高，近年來(lái)采用血漿醛固酮/血漿腎素活性比值（ARR）、雙側(cè)腎上腺靜脈采血（adrenal venous sampling，AVS）對(duì)血鉀正常的高血壓病患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)原醛癥的患病率已達(dá)10%～15%[2，3]。目前將原醛癥主要亞型為特發(fā)性醛固酮增多癥（簡(jiǎn)稱特醛癥）、醛固酮瘤[4]，其他少見類型包括原發(fā)性腎上腺增生、腎上腺醛固酮癌、異位分泌醛固酮的腫瘤及家族性醛固酮增多癥。目前原醛的治療包括手術(shù)治療、藥物治療和介入治療。原醛癥經(jīng)確診后就應(yīng)根據(jù)患者的分型診斷確定其治療方式，治療方式的選擇直接影響患者疾病的預(yù)后。

醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生首選手術(shù)治療；特醛癥可施行部分腎上腺切除術(shù)，但效果欠佳，目前多主張藥物治療；醛固酮癌和異位分泌醛固酮的腫瘤選用手術(shù)治療；糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥可用地塞米松治療。

1 手術(shù)治療

1922年Gagner等[5]首次報(bào)道了3例經(jīng)腹腔途徑的腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)，隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷提高與改進(jìn)，腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)逐步取代傳統(tǒng)的開放性手術(shù)。鐘隆飛等[6]報(bào)道了85 例原醛癥患者行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)，有84例手術(shù)成功，術(shù)中無(wú)腹腔臟器及血管損傷，且術(shù)后恢復(fù)快，無(wú)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)在治療原醛癥中的應(yīng)用日益廣泛。大多數(shù)患者的血壓明顯改善，聯(lián)合降壓藥物即可控制血壓；電解質(zhì)紊亂得以糾正；血漿醛固酮水平降至正常及醛固酮/腎素比值明顯下降等。Pang等[7]對(duì)10年期間（1995年～2005年）行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)的62例原醛癥患者進(jìn)行隨訪，與術(shù)前相比，患者收縮壓和舒張壓均明顯下降，且服用降壓藥物的種類從平均2.6降至平均1.4，血漿醛固酮水平顯著降低。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34%的患者血壓得到控制，不需要降壓藥，51%的患者血壓明顯改善，需聯(lián)合降壓藥物將血壓控制在正常范圍，而5%的患者血壓較術(shù)前沒有改變。同樣，Wang Lei等[8]探討了腹腔鏡手術(shù)治療原發(fā)性醛同酮增多癥（PA）的效果，其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤17例，腎上腺皮質(zhì)增生3例，結(jié)果顯示平均手術(shù)時(shí)間63（35～95）min，平均術(shù)中失血量50（25～110）ml，平均術(shù)后住院5.8（4～8）d。術(shù)中、術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥2例，均為輕度皮下氣腫。20例平均隨訪12（6～18）個(gè)月，血鉀均恢復(fù)正常，3例仍有高血壓需輔以降壓藥物治療。Sukor等[9]對(duì)51例雙側(cè)腎上腺增生患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年有15%的患者血壓恢復(fù)正常，20%的患者高血壓較前好轉(zhuǎn)，血漿醛固酮、醛固酮腎素比值均較術(shù)前明顯下降，可減少心、腎、腦等靶器官的損害。此外，Yvette等[10]學(xué)者對(duì)30例行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)患者的研究也表明，術(shù)后患者的血壓明顯下降，血鉀升高。同時(shí)，Rossi等[11]也證實(shí)手術(shù)治療對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的良好療效。

2 藥物治療

原醛癥的藥物治療是通過(guò)抑制醛固酮的合成，拮抗醛固酮受體，從而減低血中醛固酮的水平，減少其對(duì)心、腦、腎等靶器官的損害及高血壓、低血鉀引起的并發(fā)癥。

螺內(nèi)酯是一種治療原醛癥的有效藥物。有學(xué)者[12]報(bào)道了一例確診為原醛癥的患者長(zhǎng)期服用螺內(nèi)酯后發(fā)現(xiàn)患者血壓、血鉀、血漿醛固酮均恢復(fù)正常，左室肥厚得到改善。同樣國(guó)內(nèi)有學(xué)者[13]對(duì)經(jīng)螺內(nèi)酯治療的38例特醛癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者血壓明顯下降， 心臟超聲提示心肌肥厚得到明顯改善。此外，朱理敏等[14]將186例原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）患者依據(jù)患者隨訪時(shí)是否使用螺內(nèi)酯治療分為螺內(nèi)酯組（130例）和常規(guī)藥物組（50例），隨訪研究顯示186例患者在隨訪時(shí)的收縮壓和舒張壓均較PA確診前有明顯降低，血壓控制率提高，低鉀血癥得到糾正。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯組患者治療后的舒張壓較常規(guī)藥物治療組降低，血壓達(dá)標(biāo)率亦高于后者，而且其低血鉀得到糾正，由平均3.4升高到4.0mmol/l，而常規(guī)藥物組的血鉀水平與確診PA前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，明顯低于治療后的螺內(nèi)酯組。除螺內(nèi)酯外，依普利酮也能有效治療原醛癥。Karagiann等[15]通過(guò)對(duì)34例特發(fā)性醛固酮增多癥患者分別服用螺內(nèi)酯和依普利酮治療24w后的研究發(fā)現(xiàn)，血壓降至正常（≤140/90mmHg）的患者在螺內(nèi)酯和依普利酮組分別占有77%和82%，兩者均有較好的降壓作用，但依普利酮降低收縮壓更為顯著。與螺內(nèi)酯相比，依普利酮對(duì)雄激素、孕激素受體的親和力顯著降低，對(duì)睪丸功能、排卵無(wú)明顯抑制作用，從而減少男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)紊亂等抗性激素不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。此外，有研究表明ACEI或ARB對(duì)原醛癥患者也有一定的作用，但目前對(duì)原醛癥的治療更多的是ACEI或ARB聯(lián)合其他降壓藥物使用。Podzolkov等[17]對(duì)20例特醛癥的患者使用螺內(nèi)酯、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑的同時(shí)加用賴諾普利10～20mg/d或氯沙坦50～100mg/d治療4w后發(fā)現(xiàn)，使用賴諾普利后的患者收縮壓降低7.6%，舒張壓降低9.9%，使用氯沙坦后的患者收縮壓降低8.4%，舒張壓降低11.1%，同時(shí)聯(lián)合使用可明顯減少螺內(nèi)酯的劑量，從而減少螺內(nèi)酯過(guò)多使用引起的副作用。此外，有研究表明[18]，硝苯地平能較顯著降低原醛癥患者的血壓，且降低患者的血漿醛固酮水平，是治療原醛癥較好的一種藥物。

目前原醛癥的藥物治療大多數(shù)采用聯(lián)合治療，如螺內(nèi)酯+鈣離子拮抗劑、螺內(nèi)酯+ACEI或ARB、螺內(nèi)酯+利尿劑等聯(lián)合使用，這樣能更好地降低血壓，減少靶器官損害，同時(shí)可減少因螺內(nèi)酯劑量過(guò)大導(dǎo)致的副作用。

3 介入治療

隨著影像學(xué)的迅速發(fā)展和介入器械的改進(jìn)，為治療PA提供了一種微創(chuàng)、療效確切的治療方法。董徽等[19]對(duì)10例PA患者（7例醛固酮腺瘤、2例雙側(cè)腎上腺增生和1例單側(cè)腎上腺增）行經(jīng)皮超選擇性腎上腺動(dòng)脈栓塞（SAAE）治療后隨訪血壓、降壓藥使用、血漿腎素活性、血漿醛固酮、血鉀水平的變化和不良事件的發(fā)生情況，研究顯示，成功9例，因腎上腺下動(dòng)脈的起源異常未成功1例，9例中24h平均血壓、醛固酮水平均降低，使用降壓藥種類減少，血漿腎素活性和血鉀升高，其中7例治愈，2例雙側(cè)腎上腺增生患者改善，圍手術(shù)期和隨訪期間無(wú)其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生，表明SAAE治療PA有效、可行，但樣本量小，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。同時(shí)，有學(xué)者[20]通過(guò)對(duì)PA患者行消融介入治療，研究顯示，術(shù)后1w患者血壓、血鉀恢復(fù)正常，1月后血漿醛固酮、腎素水平均達(dá)正常值，且患者術(shù)后未出現(xiàn)其他特殊不適。目前，越來(lái)越多的臨床研究表明介入治療是另一種治療PA有效可行的方法。

選擇合適的治療方案對(duì)原醛癥患者的預(yù)后尤為重要。醛固酮瘤、單側(cè)腎上腺增生的患者優(yōu)先選擇腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。特醛癥、雙側(cè)腎上腺增生、GRA、不愿或不能耐受手術(shù)者、多發(fā)腎上腺結(jié)節(jié)可選擇藥物治療，首選螺內(nèi)酯，目前臨床上多采用聯(lián)合治療。醛固酮癌早期可選擇手術(shù)根治術(shù)，晚期則可選擇化療藥物治療，但預(yù)后不佳

目前，原醛癥的診斷和治療水平雖有所提高，但仍存在誤診、治療方案不當(dāng)?shù)那闆r。腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)被認(rèn)為是腎上腺瘤的首選治療方法，對(duì)于直徑比較大的腎上腺腫瘤，是否采用腹腔鏡治療仍存在爭(zhēng)議，且采用哪種手術(shù)途徑還未達(dá)成共識(shí)。藥物治療中，螺內(nèi)酯雖是原醛癥的常見治療藥物，療效明確，但螺內(nèi)酯過(guò)量使用可引起抗性腺激素的副作用，因此選擇合理的治療方案對(duì)PA患者的預(yù)后有著重大的意義。

此外，基因治療作為治療PA也引起了廣泛的關(guān)注，2011年Lifton等[21]首次報(bào)告36.4%的散發(fā)性醛固酮分泌瘤患者有KCNJ5基因的體系突變，此后陸續(xù)有學(xué)者[22]報(bào)道KCNJ5突變對(duì)PA患者的影響。但目前基因治療尚處于動(dòng)物模擬試驗(yàn)階段，未應(yīng)用于臨床，許多問(wèn)題亟需解決。

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編輯/王海靜