轉(zhuǎn)錄因子FOXO1對機(jī)體能量平衡的調(diào)節(jié)作用

摘要：FoxO1 是FoxO 亞家族中發(fā)現(xiàn)最早的轉(zhuǎn)錄因子。FoxO1通過中樞與外周對機(jī)體的能量平衡具有調(diào)節(jié)的作用。本文對轉(zhuǎn)錄因子FoxO1在脂肪代謝疾病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：FoxO1；糖尿病；腫瘤；糖脂類代謝

FoxO轉(zhuǎn)錄因子是Forkhead蛋白大家族的一個(gè)亞群，從蠕蟲到人均有表達(dá)。在人類的4個(gè)同源基因中包括FoxOl、FoxO2、FoxO3a和FoxO4[1-2]。FoxO家族的轉(zhuǎn)錄因子穿梭于細(xì)胞核內(nèi)外，在機(jī)體細(xì)胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用[3]。其中FoxOl因其在與能量平衡直接相關(guān)的下丘腦、胰島β細(xì)胞、肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞中廣泛表達(dá)，處于各種調(diào)控能量代謝的信號通路的交匯處，近年來成為學(xué)界的研究熱點(diǎn)。下面簡要介紹一下FoxO1在能量平衡方面的研究進(jìn)展。

1 FoxO1調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的中樞機(jī)制

肥胖是能量攝入和消耗失衡的結(jié)果。能量攝入主要由食物攝入獲得。有研究表明，食物的攝入受下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）內(nèi)的兩個(gè)核團(tuán)調(diào)節(jié)：包括刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein，AgRP）/神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY） 神經(jīng)元和前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC） 神經(jīng)元，這兩個(gè)核團(tuán)在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著非常重要的作用[4-5]。

胰島素與其受體結(jié)合后，會激活一系列與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，其中IRS蛋白被活化的胰島素受體磷酸化，進(jìn)而激活I(lǐng)NS/IRS/PI3K/Akt通路。另一方面瘦素與其受體LeprB結(jié)合，通過JAK/STAT途徑亦活化IRS/PI3K/Akt通路。而FoxO1正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低活性。有研究觀察到用腺病毒運(yùn)載固有激活的FoxO1可使瘦素失能，進(jìn)而增加鼠的食物攝入，導(dǎo)致肥胖。

2 FoxO1調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的外周機(jī)制

2.1胰島β細(xì)胞 FoxO1對胰島β細(xì)胞的調(diào)節(jié)表現(xiàn)為雙向模式：一方面，在高糖狀態(tài)或胰島素抵抗時(shí)，其可通過抑制β細(xì)胞的增殖來減少胰島β細(xì)胞數(shù)目，另一方面FoxO1可保護(hù)β細(xì)胞免受糖或脂肪負(fù)荷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。在調(diào)節(jié)β細(xì)胞發(fā)育和數(shù)目的眾多因子中，胰十二指腸同源盒因子-1（pancreatic and duodenal homeobox factor-1 ，Pdx1）在胚胎發(fā)育時(shí)表達(dá)于所有的胰腺細(xì)胞，并在成年后限制性的表達(dá)于胰島β細(xì)胞，它可調(diào)節(jié)數(shù)個(gè)β細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。FoxO1可通過與轉(zhuǎn)錄因子FoxA2競爭Pdx1的啟動(dòng)子，下調(diào)Pdx1的表達(dá)。

2.2脂肪細(xì)胞 脂肪細(xì)胞從3個(gè)方面調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)：①產(chǎn)生熱量來維持體溫；②以甘油三酯形式儲存過多的能量，在能量供給不足時(shí)動(dòng)員脂類提供能量；③作為內(nèi)分泌器官分泌脂肪因子和細(xì)胞因子作用于脂肪細(xì)胞及下丘腦調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。而脂肪組織發(fā)揮這些功能的先決條件是脂肪細(xì)胞的正常分化和功能維持，而FoxO1通過與促進(jìn)脂肪產(chǎn)生和儲存的轉(zhuǎn)錄因子-過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）相互作用對此進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2.3肝細(xì)胞 肝細(xì)胞是糖、脂代謝的主要部位。FoxO1通過激活糖異生的兩個(gè)關(guān)鍵的限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)肝糖輸出。

PEPCK和G6Pase的啟動(dòng)子上均含有胰島素反應(yīng)元件（IRE）位點(diǎn)，F(xiàn)oxO1與IRE結(jié)合，激活PEPCK和 G6Pase，進(jìn)而促進(jìn)糖異生。而胰島素可通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PI3K/Akt），使FoxO1磷酸化，導(dǎo)致其從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿而失去轉(zhuǎn)錄活性，抑制了 G6Pase及PEPCK的基因表達(dá)?？崭骨闆r下胰島素分泌減少，F(xiàn)oxO1與胰島素受體底物-2結(jié)合，激活 G6Pase及PEPCK，促進(jìn)糖異生過程，維持血糖的穩(wěn)定。

對84例脂肪肝患者的研究進(jìn)一步證實(shí)，肝臟脂肪沉積狀態(tài)下FoxO1的表達(dá)明顯增多，蛋白活性也明顯增強(qiáng)，而且不易被磷酸化失活。在這些患者中，F(xiàn)oxO1 mRNA及其蛋白水平隨肝臟病理改變加重而明顯增高，脂肪性肝炎患者比單純性脂肪肝患者高3.7倍，比正?；颊吒?.3倍。而且FoxO1mRNA水平與肝臟脂肪沉積程度和炎性反應(yīng)呈正相關(guān)，與胰島素增敏劑治療呈負(fù)相關(guān)。

3 小結(jié)

綜上所述，轉(zhuǎn)錄因子FoxO1對機(jī)體能量平衡具有調(diào)節(jié)作用，其對機(jī)體的調(diào)節(jié)作用是通過中樞和外周來實(shí)現(xiàn)的。FoxO1通過PI3K/AKT信號通路能夠聚集細(xì)胞內(nèi)外的多重下游信號分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外應(yīng)激信號之間的平衡。通過研究FoxO1 及其下游分子之間的關(guān)系，有助于我們利用FoxO1作為靶基因治療與能量平衡相關(guān)的疾病。關(guān)于FoxO1的研究是近年來研究的熱點(diǎn)，但其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，F(xiàn)oxO1可能會成為治療脂肪代謝性疾病的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/王敏