干細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病

摘要：神經(jīng)退行性疾病發(fā)生是神經(jīng)細(xì)胞變性死亡，功能減弱或喪失的一類型疾病。臨床上常見的包括帕金森、阿爾茨海默病、視網(wǎng)膜變性疾病、亨廷頓病等。這些疾病病因病機(jī)有差異，然而病理上均會有不同程度的神經(jīng)元脫失，所致功能異常等病理表現(xiàn)，查詢近幾年文獻(xiàn)，本文將從干細(xì)胞治療上述幾種疾病進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：干細(xì)胞；神經(jīng)退行性疾??；阿爾茨海默病；帕金森病；視網(wǎng)膜變性疾?。缓嗤㈩D病

神經(jīng)變性疾病是一類原因不明的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。干細(xì)胞的修復(fù)神經(jīng)的方法可能對神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有效，微環(huán)境是影響植入干細(xì)胞生存的關(guān)鍵因素[1]。干細(xì)胞移植不僅應(yīng)關(guān)注干細(xì)胞自身?xiàng)l件，同時，干細(xì)胞生存的環(huán)境也是應(yīng)考慮的重要因素，特別是潛在的退行性病變在病理生理過程可能對干細(xì)胞產(chǎn)生影響，只要這樣才能建立有效的干細(xì)胞干預(yù)方法。研究表明可以通過控制移植神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量、選擇移植部位及利用支架材料等提高移植細(xì)胞的存活，提高干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的效果。此文將從干細(xì)胞治療帕金森、阿爾茨海默病、視網(wǎng)膜變性疾病、亨廷頓病進(jìn)行闡述。

1 干細(xì)胞治療帕金森病

作為慢性神經(jīng)退行性疾病，帕金森病的主要特征為多巴胺能神經(jīng)元功能進(jìn)行性喪失，主要臨床癥狀為姿勢平衡障礙，運(yùn)動減少，肌肉強(qiáng)直以及震顫等。帕金森病病變基礎(chǔ)在紋狀體，病理表現(xiàn)以多巴胺能神經(jīng)元功能進(jìn)行性喪失。治療帕金森根本方式是修復(fù)受損細(xì)胞?；诟杉?xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為各種不同類型的成熟神經(jīng)細(xì)胞功能，干細(xì)胞主要功能是作為一種后續(xù)儲備，參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)或正常神經(jīng)細(xì)胞凋亡的更新，其自身具有終身自我更新能力。利用干細(xì)胞治療帕金森病具有獨(dú)特的優(yōu)勢：①治療效果好：利用干細(xì)胞具的自我更新能力，重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)保護(hù)因子，可以抑制神經(jīng)變性，從而促進(jìn)神經(jīng)再生利用。②無排異反應(yīng)：干細(xì)胞治療機(jī)制在于對患者腦部神經(jīng)產(chǎn)生直接作用，可有效避開血腦屏障。根據(jù)干細(xì)胞本身具備的免疫功能，從而不具引起免疫系統(tǒng)排斥的危險。③具有較高的治療可靠性和安全性，對患者行干細(xì)胞治療不會產(chǎn)生任何毒副作用，不會對患者機(jī)體、器官等造成不良影響，既能夠取得理想的臨床治療效果同時能夠使治療安全性得到有效保證。Wernig等學(xué)者[2]利用大鼠誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，在體外培養(yǎng)為有效的分化神經(jīng)前體細(xì)胞，移植到帕金森病大鼠腦的各個部位，干細(xì)胞遷移到不同腦區(qū)并分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，與神經(jīng)元與受體大鼠原有的神經(jīng)元形成突觸，結(jié)果顯示明顯改善帕金森病大鼠的癥狀。高華等[3]為探討脂肪基質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為巢蛋白陽性的神經(jīng)干細(xì)胞后移植治療帕金森病大鼠模型的療效及作用機(jī)制。2009年，Soldner等[4]從7例帕金森病患者的成體細(xì)胞中誘導(dǎo)得到人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并將帕金森病患者的成纖維細(xì)胞與特發(fā)性帕金森病可以有效的重新編程，隨后分化成多巴胺能神經(jīng)元。Fu等人在存在帕金森病的大鼠模型紋狀體內(nèi)移植入經(jīng)過誘導(dǎo)以及未經(jīng)過誘導(dǎo)的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，該大鼠病情由6-羥基多巴誘發(fā)，結(jié)果顯示位于移植部位的人特異性核抗原的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞具有較長的存活時間，其存活時間不短于4個月，而且能夠向移植部位兩端進(jìn)行遷移，遷移距離約為1.4mm，由苯丙胺誘發(fā)疾病的大鼠轉(zhuǎn)圈行為改善效果非常理想。以上研究結(jié)果顯示對對帕金森病應(yīng)用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的酪氨酸羥化酶陽性細(xì)胞能夠取得理想的臨床治療效果。在分化效率的檢測中，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞能夠保持多向分化潛能而且與人胚胎干細(xì)胞特性很接近，因此，這些細(xì)胞對于建立人類的疾病模型有著更加重要的意義。

2 干細(xì)胞治療阿爾茨海默病

阿爾茨海默病又名老年性癡呆，是老年癡呆最常見的疾病，主要引發(fā)原因?yàn)槁赃M(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，屬于臨床上發(fā)生頻率最高的老年期癡呆病癥[5]。此病以進(jìn)行性記憶缺失、認(rèn)知功能障礙以及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀為臨床表現(xiàn)，臨床上主要通過精神藥理學(xué)藥物減少行為干預(yù)、非藥物干預(yù)、膽堿酯酶抑制劑以及神經(jīng)保護(hù)療法等進(jìn)行治療，上述治療方法能夠使患者的病情進(jìn)展獲得控制，但是難以取得理想的臨床治療效果。干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的技術(shù)細(xì)節(jié)不一，但在本質(zhì)上是通過移植干細(xì)胞對神經(jīng)組織進(jìn)行修復(fù)和再生的一個過程。目前，干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病的過程中，雖然受到多方面的限制，例如阿爾茨海默病的大腦本身的結(jié)構(gòu)功能改變、內(nèi)環(huán)境的改變等。但是，干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的動物模型研究，在基礎(chǔ)研究中得到大量研究。在阿爾茨海默病的研究中，模式動物獲得了廣泛的應(yīng)用，盡管模式動物無法使疾病獲得全面復(fù)制，但是對阿爾茨海默病進(jìn)行研究仍然具有重要意義。鄔偉[6]等人關(guān)于阿爾茨海默病大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示應(yīng)用骨髓間充之戀干細(xì)胞能夠使患病大鼠空間的學(xué)習(xí)記憶能力獲得顯著提高，此外，應(yīng)用小分子復(fù)合移植以及間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞能聯(lián)合治療能夠有效改善罹患阿爾茨海默病大鼠的認(rèn)知功能。當(dāng)前，多對存在阿爾茨海默病的動物進(jìn)行干細(xì)胞治療，在將干細(xì)胞應(yīng)用于人的病情控制和治療之前仍然存在諸多困難，主要包括治療的安全性以及潛在的不良反應(yīng)、如何對干細(xì)胞長期治療效果進(jìn)行有效評定，怎樣進(jìn)行干細(xì)胞移植位點(diǎn)的選擇以及如何確定干細(xì)胞的移植劑量等。

3 干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜變性疾病

作為視網(wǎng)膜感光細(xì)胞變性凋亡所導(dǎo)致的嚴(yán)重的一類疾病。致盲性的視網(wǎng)膜變性疾病大多都存在進(jìn)行性的視網(wǎng)膜細(xì)胞丟失，常規(guī)的藥物治療療效有限。因此，最佳的治療方法是替換這些丟失的細(xì)胞。通過干細(xì)胞自我復(fù)制移植，整合到視網(wǎng)膜各層并且分化為目標(biāo)細(xì)胞后，重建視網(wǎng)膜功能成為可能。鑒于干細(xì)胞是一種細(xì)胞供體作用于治療視網(wǎng)膜變性疾病的潛能，目前大多數(shù)試驗(yàn)正在開展。假使能證明新形成的視網(wǎng)膜具有感光功能，那么骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞將成為視網(wǎng)膜移植的具有高效益的成果，那么高純度、具有發(fā)育潛能的視細(xì)胞供體，在視網(wǎng)膜變性疾病治療中將發(fā)揮廣泛的應(yīng)用潛力。相關(guān)研究結(jié)果顯示[7]，視黃酸能夠?qū)Υ蟛糠旨?xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用并使之成為神經(jīng)細(xì)胞，在視網(wǎng)膜細(xì)胞以及視黃酸共同的誘導(dǎo)條件下，所獲得的的神經(jīng)樣細(xì)胞形態(tài)一致，視網(wǎng)膜細(xì)胞的特性可以通過部分誘導(dǎo)細(xì)胞獲得顯現(xiàn)，因此，為了使視網(wǎng)膜變性疾病獲得有效控制，對在視網(wǎng)膜中進(jìn)行胚胎干細(xì)胞移植具有重要的參考價值。張杰[8]等人研究成果顯示視網(wǎng)膜下的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠有效存活并且可與原視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行融合，當(dāng)前尚無法對視網(wǎng)膜樣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)細(xì)胞特性進(jìn)行有效判斷。若新形成的視網(wǎng)膜可具備感光功能則應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠使視網(wǎng)膜移植的純度獲得有效提高，可被廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜變性疾病患者的治療過程當(dāng)中。干細(xì)胞在體內(nèi)移植、增殖分化以及體外培養(yǎng)等方面獲得了長足的發(fā)展，但是如何對干細(xì)胞分化進(jìn)行有效提高空和觸發(fā)病推動供體所需細(xì)胞的形成仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，此外，完成供體細(xì)胞移植后如何使之轉(zhuǎn)化為光感受器細(xì)胞并使其與宿主視網(wǎng)膜進(jìn)行整合，從而推動突觸聯(lián)系的建立既使患者的視功能獲得有效修復(fù)并使排斥反應(yīng)獲得有效避免等問題，仍然需要進(jìn)一步地深入研究。

4 干細(xì)胞治療亨廷頓病

亨廷頓病病變部位在常染色體，是顯性遺傳的緩慢進(jìn)行性的變性病，病變基礎(chǔ)發(fā)生于尾狀核和殼核，光鏡下有廣泛小神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，主要臨床癥狀為癡呆、精神障礙以及舞蹈等?？梢砸姷酱竽X皮質(zhì)萎縮，額葉的第3和第4層神經(jīng)細(xì)胞缺失是明顯特征。在疾病晚期，其他神經(jīng)元亦遭到破壞。γ-氨基丁酸減少，其合成酶、谷氨酸脫羧酶活力減低，是其生化表現(xiàn)。乙酰膽堿和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活力減退，但多巴胺能系統(tǒng)無影響。和多數(shù)神經(jīng)變性疾病一樣，亨廷頓病同樣缺乏特異性的治療方法，臨床上一般采用對癥治療。因此，重視對癥治療在現(xiàn)階段缺乏有效治療方法的情況下的最好方式。當(dāng)前，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植、胚胎干細(xì)胞移植以及神經(jīng)干細(xì)胞移植等為主要的干細(xì)胞移植治療方式，但是對亨廷頓病行細(xì)胞移植治療仍然需要進(jìn)一步探索和研究。

綜上所述，通過干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病在動物實(shí)驗(yàn)中得到了令人滿意的結(jié)果，但是，目前干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病還存在很多問題：①研究對象大多是動物，由于與人體疾病的差異，干細(xì)胞移植應(yīng)用到臨床仍有相當(dāng)距離②哪種干細(xì)胞被選用，目前仍不確定神經(jīng)元還是前體細(xì)胞是最佳置入方式。③干細(xì)胞如何在體外有效的培養(yǎng)，如何保證其活性及宿主安全。④干細(xì)胞的抗原性及移植后長期存活的免疫反應(yīng)問題。⑤因?yàn)檎T導(dǎo)分化機(jī)制仍不十分清楚，所以對干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化還很困難。只有進(jìn)一步解決好這些問題才能使干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的有效性和安全性得到保證，才能更好的進(jìn)行臨床應(yīng)用。

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編輯/蘇小梅