子宮內(nèi)膜異位癥免疫細胞致病機制研究進展

子宮內(nèi)膜異位癥指的是具有活性的子宮內(nèi)膜組織種植在子宮內(nèi)膜以外的部位，EMT是育齡婦女的常見疾病，它所引起的慢性盆腔炎、疼痛、痛經(jīng)和不孕癥等疾病嚴重影響了女性的生活質量及健康。迄今為止，異位子宮內(nèi)膜來源尚未明了。當前在眾多病因學說中，sampson提出的經(jīng)期時子宮內(nèi)膜腺上皮和間質細胞可隨經(jīng)血逆流，經(jīng)輸卵管進入盆腔種植在卵巢和鄰近的盆腔腹膜，并在該處繼續(xù)生長，蔓延形成EMT病灶。經(jīng)期逆流的子宮內(nèi)膜只有在免疫缺陷的基礎上才發(fā)生EMT。GazvaniR等人的研究也提出經(jīng)血倒流的子宮內(nèi)膜只有在免疫發(fā)生改變的基礎上才產(chǎn)生子宮內(nèi)膜異位癥。近年來有越來越多的學者認為免疫調節(jié)在EMT的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)中起到重要的作用。本文就免疫細胞及其分泌的細胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展作一綜述。

1 單核-巨噬細胞

腹腔巨噬細胞可抑制子宮內(nèi)膜癥患者及對照組子宮內(nèi)膜細胞的增生，而周圍血中單核細胞抑制正常者在位子宮內(nèi)膜細胞的增生，卻加強子宮內(nèi)膜異位癥者在位子宮內(nèi)膜的增生[1]。Khan[2]用免疫組化測定單核-巨噬細胞值，發(fā)現(xiàn)EMT患者高于正常對照組，還有人發(fā)現(xiàn)EMT患者腹腔內(nèi)巨噬細胞活性增強，數(shù)目也增加并分泌大量的炎性介質，為子宮內(nèi)膜異位增殖創(chuàng)造條件[3]。這些炎性物質能促使子宮內(nèi)膜細胞的分裂增殖、細胞間的黏附、新生血管生成，有利于異位內(nèi)膜的種植生長。如吳獻青實驗體外培養(yǎng)證實，巨噬細胞能合成分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），VEGF是內(nèi)膜細胞一種有效的促細胞分裂劑、形成素和化學激活物，異位內(nèi)膜要生存必須要有充足的血液供應，VEGF的高表達能夠幫助隨逆行月經(jīng)外移至腹腔中的內(nèi)膜碎片血管的形成。

2 NK細胞

Oosterlynck等[4]提出，外周血的細胞毒作用主要是由NK細胞介導的。NK細胞對子宮內(nèi)膜細胞特異性識別和溶解作用的缺陷，在EMT的發(fā)病機制中同樣起著重要的作用。對于NK細胞的研究國內(nèi)外的學者觀點基本一致，認為子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細胞的細胞活性明顯下降[5]，且期別越晚下降越明顯[6]。增加CD94/NKG2A在腹腔液中的表達，能夠促進NK細胞介導的對子宮內(nèi)膜細胞的裂解作用而在疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[7]。

3 T淋巴細胞

細胞免疫在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起了非常重要的作用，機體在對抗自身抗原和外來抗原時，以T細胞介導的細胞免疫為主，據(jù)輔助性T細胞分泌的細胞因子不同可以將其分為Th1/Th2亞型，近年來關于Th1/Th2漂移與疾病發(fā)生、發(fā)展成為EMT的研究熱點[8]。Th1型細胞主要是協(xié)助經(jīng)抗原激活的靜息細胞毒性T細胞（CTL）分化發(fā)育成為效應殺傷T細胞，介導細胞免疫應答。Th2細胞輔助B細胞增殖分化成漿細胞，參與體液免疫應答[9]。一旦Th1向Th2漂移，機體就會處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能逐漸減退，子宮內(nèi)膜細胞像腫瘤細胞一樣發(fā)生免疫逃逸，清除異位內(nèi)膜的能力下降，使異位內(nèi)膜得以種植和生長[10-12]。當Th1/Th2比例失調時，細胞免疫與體液免疫的動態(tài)平衡受到破壞，從而使異位內(nèi)膜逃避免疫監(jiān)視可以在子宮以外的部位種植[13-14]。還有研究表明相對于子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜及對照組的在位子宮內(nèi)膜，異位子宮內(nèi)膜中T細胞的比例上升。而CD68+巨噬細胞、CD57+NK細胞的比例下降[15]。

4 細胞因子的相互作用

不同的細胞會分泌不同的細胞因子，各種細胞因子之間會相互作用。如：①巨噬細胞游走抑制因子（MIF）是異位內(nèi)膜細胞產(chǎn)生的抗原因子，Akoum[16]等人證實了ENT患者的腹腔液中存在高難度的MIF，且與月經(jīng)周期有關，與疾病的嚴重程度正相關。②IL-1是巨噬細胞的蛋白產(chǎn)物，它可以與IL-1R形成復合物，激活下游信號，發(fā)揮特定的生物學作用，IL-1還可以影響MIF的合成從而在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起作用[17]。Yang[18]等將巨噬細胞和內(nèi)膜基質細胞一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IL-6mRNA的表達水平明顯提高，這說明二者可能正相關。③Murat Ulukus[4]等的研究表明，EMT患者腹腔中的IL-8主要來源于巨噬細胞，巨噬細胞又可以產(chǎn)生IL-1，從而誘導子宮內(nèi)膜間質細胞，與其受體CXCR1/2可同時表達在子宮內(nèi)膜細胞[5]，促進內(nèi)膜細胞與腹膜的黏附，加快異位病灶血管的生成，繼而增加異位病灶在盆腔種植的可能。④IL-12可以增強NK細胞的細胞毒性，促進NK細胞和T細胞的增殖。有研究表明[19]，與正常人相比EMT患者腹腔液中IL-12亞單位可以使游離的IL-12P40水平升高，后者又可以使得NK相比表面IL-12受體表達下降，抑制IL-12介導的NK細胞活化。⑤IL-16是一種具有免疫和炎癥抑制作用的淋巴細胞趨化因子，它以CD4為配體而發(fā)揮作用，EMT患者血清及腹腔液中IL-16水平與對照組比較無顯著性差異，但晚期EMT患者的IL-16水平顯著性低于早期患者和正常者，這提示IL-16可能與晚期EMT的發(fā)展過程。

此外，還有許多細胞因子與EMT有關，如：INF-r為單核巨噬細胞和NK細胞以及血管內(nèi)皮細胞的活化因子，INF-r可以抑制在位內(nèi)膜間質細胞的增殖并誘導其凋亡均不敏感，相反INF-r上調了異位內(nèi)膜細胞Bc1-2的表達，使異位內(nèi)膜細胞凋亡水平明顯低于正常內(nèi)膜，從而導致異位內(nèi)膜細胞逃避免疫攻擊，形成異位病灶[20]，而干擾素-r還可以顯著刺激ICAM-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達，因此ICAM-1表達差異的變化也可能參與EMT的發(fā)生，可以逃避免疫監(jiān)視，允許子宮內(nèi)膜細胞的回流、侵入和擴散。

EMT的發(fā)生可能同細胞免疫及體液免疫的改變有關，細胞因子和細胞免疫在內(nèi)異癥中的作用越來越受到重視，現(xiàn)在更有學者提出子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫性疾病，而調節(jié)性T細胞在自身免疫性疾病中發(fā)揮關鍵作用，雖然調節(jié)性T細胞的發(fā)育機制尚不完全清楚，但是CD4+CD25+T細胞亞群具有免疫調節(jié)作用，其主要功能是通過調節(jié)CD4+CD8+T細胞的活化與增殖，達到免疫的負調節(jié)作用，其可能的機制有：①直接與靶細胞接觸而發(fā)揮抑制作用；②下調靶細胞IL-2RaL鏈的表達，進而達到抑制靶細胞增值的作用；③通過抑制APC抗原提呈功能，可使靶細胞得不到足以活化的刺激信號。Sakaguchi等人將CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞的小鼠的T細胞轉移至裸鼠中導致了許多自身免疫性疾病的發(fā)生，而注射了CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞則可預防這類疾病的發(fā)生，間接反映了CD4+ CD25+調節(jié)性T細胞具有免疫抑制功能。但是目前有關EMT和調節(jié)性T細胞的研究還少見報道，如果能研究出EMT和自身免疫的聯(lián)系，可能會為EMT病因的研究提供新的證據(jù)，進而為EMT的診斷和治療提供新的思路和方法。

參考文獻：

[1]Braun DP， Gebel H， Muriana A， et al. Differential endometrial cell proliferation in response to peripheral biood monocytes，peritoneal macrophageand macrophage-derived cytokines in patients with endometriosis[C].48th Annual meeting，The America Fertility Sociaty，2004：20-29.

[2]KN Khan， H Masuzaki， A Pujishita， et al. Differential macro phage infilitration in early and advanced endometriosis and adjacent peritonenm[J].Fertil Steril，2006，81（3）：652.

[3]郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的新里程[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40：3-4.

[4]Oosterlynck DJ， Meuleman C， WAER M， et al. The natural killer activity Of peritoneal fluid lyphocytes is decreased in woman with endometriosis[J].Fertil Steril，2006，58（2）：290-295.

[5]中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42：645-648.

[6]劉燕.子宮內(nèi)膜異位癥免疫機制研究進展[J].濟寧醫(yī)學院學報，2010，33（4）：135-136.

[7]Dmowski WP.Immunological aspects of endomestriosis[J].Int J Gynaecol Obstet，2005，50（Suppl 1）：S3-10.

[8]F Meiler， M Zimmermann， K Blaser， et al. T-cell subsets in the pathogenesis of human asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep，2006，6（2）：91.

[9]張蕾，吳瑞瑾，林俊.Th1/Th2漂移與子宮內(nèi)膜異位癥[J].國際婦產(chǎn)科雜志， 2008，35（4）：268.

[10]CM Becker， RJ D`Amato.Angiogenesis and amiangiogenic therapy in endomeriosis[J].Microrasc Res，2007，74（2-3）：121.

[11]F Minici， Tiberi， A Tropea， et al. Paracrine regulation of endometriotic tissue[J].Gynecol Endocrinol，2007，23（10）：574.

[12]Spogaec， MS Abro， JA Dians， et al. Endometriosis：an inflammatory disease with a Th2 immune response component[J]Human Reproduction，2007，22（5）：1373

[13]李建霞，戴淑真，劉紅.子宮內(nèi)膜異位癥患者輔助性T細胞亞群免疫狀態(tài)的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（1）：17.

[14]曹玉民，李建霞，黎鮮.子宮內(nèi)膜異位癥Th1/Th2型細胞因子模式與意義[J].齊魯醫(yī)學雜志，2009，24（3）：237.

[15]Jones RK， Bulmer JN， Searle RF. Immunohistochemical characterization of stromal leukocytes in avarian endometriosis：Comparision of eutopic and ectopic endometrium with normal endometrium[J].Fertil Steril，1996，66（1）：81-89.

[16]A Akoum， CN Metz， M AL-Akoum， et al. Macrophage migration inhibitory factor expression in the intrauterine endometrium of women with endometriosis varies with disease stage，infertility status，and pelvic pain[J].Fertil Steril，2006，85（5）：1379.

[17]WG Cao， M Morin， C Metz， et al. Stimulation of macrophage migration inhibitory factor expression inendometrial stromal cells by interleukin 1，beta Involving the Nuclear Transcription Factor NF-KB[J].Biol Reprod，2005，73：565.

[18]JH Yang， MY Wu， DY Chang， et al. Increased interleukin-6 messenger RNA expression in macrophage-cocultured endometrical stromal cells in adenomyosis[J].AM J Reprod Immunol，2006，55（3）：181.

[19]王彤，莊琳.細胞黏附分子-1在子宮內(nèi)膜異位癥免疫發(fā)病機制中的研究[J].四川醫(yī)學，2009，30（6）：876.

[20]左俊芳，李克秋，李光.子宮內(nèi)膜異位癥患者機體免疫功能變化的研究[J].天津醫(yī)學，2009，37（5）：406.

編輯/王敏