甲狀腺自身抗體與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系研究進(jìn)展

摘要：目前甲狀腺自身抗體陽性在妊娠期受到廣泛關(guān)注，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb），它們與妊娠不良結(jié)局關(guān)系密切。本文就近年來甲狀腺自身抗體與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系研究進(jìn)展加以綜述。

關(guān)鍵詞：甲狀腺自身抗體；甲狀腺功能；妊娠不良結(jié)局

甲狀腺自身抗體有很多，迄今為止，研究已發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫患者體內(nèi)存在十多種甲狀腺自身抗體，并對一些抗體有明確的研究。如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）等，但臨床上應(yīng)用最廣泛的為TPOAb及TGAb。有研究表明TPOAb陽性和/或TGAb陽性與妊娠關(guān)系密切，可導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結(jié)局。

1 TPOAb與TGAb概述

早在1957年Belyavin和Trotter首次發(fā)現(xiàn)了甲狀腺過氧化物酶（TPO），它被認(rèn)為是一種甲狀腺微粒體抗原[1]。后來研究證實微粒體抗原的主要成分是TPO。TPOAb是針對具有多種不同抗原決定族TPO的以IgG為主的一種多克隆抗體。它的病理作用是通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，還通過與TPO結(jié)合，從而在破壞甲狀腺細(xì)胞中發(fā)揮重要作用[2]。TGAb是以IgG為主的針對甲狀腺球蛋白（Tg）不同抗原決定族的多克隆抗，它是最早被發(fā)現(xiàn)的甲狀腺自身抗體，目前其病理作用機(jī)制尚不完全清楚。

TPOAb及TGAb是檢查自身免疫性甲狀腺疾病的較敏感指標(biāo)，尤其是TPOAb。這些特殊的抗體能夠?qū)е录谞钕俚恼Ｗ陨砻庖吖δ墚a(chǎn)生紊亂，進(jìn)而對婦女的妊娠和產(chǎn)后期造成一定的不良影響[3] 。據(jù)臨床有關(guān)文獻(xiàn)報道，甲狀腺自身抗體在普通人群中檢出率較高，而普通女性中，TPOAb陽性檢出率約為11.7%，TGAb陽性檢出率為11.2%[4-6] 。近年來，有關(guān)甲狀腺自身抗體和/或甲狀腺功能減退與流產(chǎn)方面的研究較多，但與妊娠其他不良結(jié)局如：早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒死亡等研究甚少。

2 TPOAb和/或TGAb與妊娠不良結(jié)局

2 .1 TPOAb和/或TGAb與自然流產(chǎn) 自然流產(chǎn)是生物正常生殖的一種保護(hù)性反應(yīng)。由于妊娠時母體存在復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，可增加對甲狀腺組織的損傷。甲狀腺自身抗體是隱蔽抗原影響胎兒免疫系統(tǒng)[7]，一旦孕期母體的平衡狀態(tài)被破壞導(dǎo)致病理妊娠，甚至流產(chǎn)[8]。文獻(xiàn)報道，甲狀腺自身抗體陽性是進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退的危險因素[9]。甲狀腺自身抗體陽性與亞臨床甲狀腺功能減退癥患者一樣可導(dǎo)致流產(chǎn)率增加[10]。Negro等[4]的研究也表明甲狀腺功能正常的TPOAb陽性的孕婦可發(fā)展為甲狀腺功能受損，這可使流產(chǎn)增加。一旦發(fā)生了甲狀腺功能受損（甲減或亞臨床甲減），L-T4的治療是有利的[11]。

2.2 TPOAb和/或TGAb與早產(chǎn) 我國早產(chǎn)是指妊娠滿28w不足37w間的分娩[12]。He X等[13]對前瞻性隊列研究的薈萃分析，表明TPOAb陽性的孕婦其早產(chǎn)風(fēng)險顯著增加，而TGAb陽性的孕婦未發(fā)現(xiàn)增加早產(chǎn)風(fēng)險。Negro R等[14]作了一項前瞻性研究表明在甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性的孕婦早產(chǎn)風(fēng)險是增加的。Thangaratinam S等[15]研究也表明甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關(guān)系密切，用左甲狀腺素治療可降低風(fēng)險。

2.3 TPOAb和/或TGAb與妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇。有研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的婦女在妊娠期發(fā)生妊娠期高血壓風(fēng)險可能增加[16]。在2008年Moncef Feki等[17]在突尼斯對1519名妊娠婦女進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性的婦女其妊娠高血壓發(fā)病率有增高的趨勢。這兩項研究均與Federico Mecacci的研究結(jié)果一致-TPOAb陽性及TGAb陽性的妊娠婦女與先兆子癇的發(fā)生成正相關(guān)關(guān)系[18]。相反，Mnnist等[19]研究表明妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率在TPOAb陽性的孕婦和陰性的孕婦之間沒有發(fā)現(xiàn)任何差異。

2.4 TPOAb和/或TGAb與剖宮產(chǎn) Nor Azlin MI等[20]研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女發(fā)生剖宮產(chǎn)的比例較高（31%）。目前TPOAb和/或TGAb與剖宮產(chǎn)的關(guān)系研究甚少。

2.5 TPOAb和/或TGAb與胎盤早剝 有研究顯示甲狀腺自身抗體陽性的婦女在妊娠期發(fā)生胎盤早剝的不良結(jié)局可能增加 [16]。Abbassi-Ghanavati M等[21]研究顯示，TPOAb陽性組與陰性組比較，胎盤早剝的發(fā)生率增加三倍。

2.6 TPOAb和/或TGAb與胎兒死亡 Moncef Feki等[17]的研究還表明TPOAb陽性的婦女發(fā)生胎兒死亡的風(fēng)險增加。有研究報道甲狀腺功能正常的孕婦甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSIG）增高是胎兒宮內(nèi)死亡的原因[22]。也有研究表示孕婦甲狀腺自身抗體陽性與胎兒死亡無明顯關(guān)系，但甲狀腺功能受損可導(dǎo)致胎兒死亡[23]。

3 甲狀腺自身抗體導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的機(jī)制

目前甲狀腺自身抗體導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的機(jī)制尚不明確。其可能機(jī)制有：①抗體直接損害胎盤：Mecacci F等[24 ]研究表明甲狀腺抗體影響胎盤激素或直接導(dǎo)致胎盤組織的損害，導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)，透明帶與甲狀腺存在相似的抗原成分，可能引起免疫交叉反應(yīng)，甲狀腺自身抗體陽性可影響胚胎的著床。②甲狀腺激素水平相對低下：甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性的人群，體內(nèi)可能存在甲狀腺輕微損傷，導(dǎo)致甲狀腺激素輕微不足，但由于免疫調(diào)節(jié)作用來適應(yīng)與滿足機(jī)體的需要，可使早期監(jiān)測TSH、FT3、FT4均可在正常范圍。但事實上體內(nèi)已存在甲狀腺激素水平相對低下，從而引起妊娠不良結(jié)局。③自身免疫異常：機(jī)體除甲狀腺自身抗體陽性外，也可能存在其他影響妊娠不良結(jié)局的自身抗體，如：抗心磷脂抗體、抗核抗體、狼瘡抗凝集物等。由于這種自身免疫異?？蓪?dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。④高齡妊娠：隨著年齡增加，甲狀腺自身抗體陽性率明顯增加。眾所周知，年齡也是妊娠不良結(jié)局的危險因素。甲狀腺自身抗體陽性的高齡孕婦其妊娠不良結(jié)局是顯著增加的。

4 干預(yù)措施

目前對于妊娠期甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性者是否治療尚有爭議。但由于在妊娠期對甲狀腺激素的需求逐漸增高，所以在妊娠中期需要連續(xù)監(jiān)測。在妊娠26～32w應(yīng)至少檢測一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高幅度超過了正常范圍，應(yīng)及時給予治療[25]。

5 結(jié)論

綜上所述，TPOAb和/或TGAb陽性可增加妊娠不良結(jié)局，尤其是合并甲狀腺功能異常時風(fēng)險更高。目前研究較成熟的是TPOAb和/或TGAb陽性可導(dǎo)致自然流產(chǎn)及早產(chǎn)，與妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結(jié)局的研究較少，但研究結(jié)果多是TPOAb和/或TGAb陽性可增加妊娠期高血壓疾病、剖宮產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒死亡等妊娠不良結(jié)局，但需后續(xù)大樣本的研究證實。故在妊娠期需篩查TPOAb、TGAb及甲狀腺功能，及時有效干預(yù)治療，以減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

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