翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制及臨床治療研究進(jìn)展

摘要：翼狀胬肉是一種眼表疾病，發(fā)病率高，病因不明，可致盲，易復(fù)發(fā)，許多專家都致力于研究其發(fā)病機(jī)制，近年來取得了很多新進(jìn)展。最新理論有P53、細(xì)胞因子、角膜緣干細(xì)胞移行機(jī)制，在臨床上，外科手術(shù)治療以及藥物治療、激光治療等相關(guān)輔助治療也有長足的進(jìn)步，在外科手術(shù)方面提出了移植改良術(shù)，在藥物治療方面，主張術(shù)中配以絲裂霉素，術(shù)后使用皮質(zhì)類固醇激素。

關(guān)鍵詞：翼狀胬肉；機(jī)制；臨床治療；進(jìn)展

翼狀胬肉，臨床上又叫做胬肉攀睛，是一種眼表疾病，發(fā)病率高，主要癥狀為球結(jié)膜組織增生，侵及角膜，朝其中央生長，頭部多為三角狀，?，F(xiàn)于鼻側(cè)，偶有位于顳側(cè)。不但給患者帶來容貌的困擾，若增生的球結(jié)膜將瞳孔覆蓋，會明顯影響患者的視力，嚴(yán)重者可致盲[1]。而且該病至今病因不明，手術(shù)后易復(fù)發(fā)。有研究表示，翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制類似于腫瘤，其表皮細(xì)胞的活性十分高，增殖速度快[2]?？偟膩碚f， 翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制不明，臨床療效欠佳。為了更加深入地研究翼狀胬肉，盡早明確其發(fā)病機(jī)制，以期有針對性地改善臨床治療效果，專家們紛紛投入到研究中，近年來取得了許多可喜的進(jìn)展?，F(xiàn)筆者將最近幾年里國內(nèi)外在翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制及臨床治療研究方面取得的新進(jìn)展做一個綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

引起翼狀胬肉病發(fā)的原因十分復(fù)雜，可能主要某個致病因素造成，也可能是多個相關(guān)因素聯(lián)合作用而成的結(jié)果，至今尚不能下定論。近年來，對于其發(fā)病機(jī)制的研究，重點(diǎn)主要放在研究紫外線、細(xì)胞因子與翼狀胬肉的關(guān)系，以及細(xì)胞分裂、死亡以及增殖等在翼狀胬肉中的作用等方面。

1.1紫外線 Coroneo在研究中發(fā)現(xiàn)， 赤道附近的居住人群中患有翼狀胬肉的幾率明顯高于其他位置的居民。還有報(bào)道稱，主要從事戶外事業(yè)的人群如漁民、航海員、電焊工人等發(fā)病率更高[3， 4]。這兩類人群都有一個共同特點(diǎn)，那就是長期處于陽光下，受紫外線照射較多。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，大量的紫外線照射，能夠使老鼠的角膜發(fā)生變性，形成基質(zhì)層血管。這說明紫外線是引發(fā)翼狀胬肉病發(fā)的一個重要高危因素[5， 6]。正常情況下，人體的角膜緣干細(xì)胞充當(dāng)一個屏障，能夠抑制結(jié)膜表皮侵入角膜。若其功能下滑，則可能引發(fā)結(jié)膜異常增生，形成新血管。Walsh等通過一種新研發(fā)的光譜儀對紫外線輻射到角膜的光譜量做探測，行定量分析。結(jié)果顯示：紫外線對角膜的輻射量在顳側(cè)最低，沿路到達(dá)鼻側(cè)最高，傳導(dǎo)曲線表明輻射至角膜緣附近的紫外線可以被眼部組織吸收掉一部分，還有一部分傳入眼組織。且入射到顳側(cè)的紫外線將有一部分反射到鼻側(cè)的角膜緣，從而破壞其屏障功能，最終導(dǎo)致結(jié)膜異常增殖，侵入眼角[7， 8]。這一結(jié)果能夠解釋為什么翼狀胬肉常見于鼻側(cè)，而顳側(cè)少發(fā)。

1.2 細(xì)胞因子 部分細(xì)胞因子由于紫外線介導(dǎo)可形成蛋白，在翼狀胬肉中表現(xiàn)異?；钴S。譬如TNF-α、IL-1、IL-6以及 。還有各類生長因子如EGF、HB-EGF、VEGF、PDGF、IGFBP以及能夠促進(jìn)血管生成的因子等[9]。其中，VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞有極好的親和力，促血管形成效果顯著，它不僅能夠加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌速度，還能提高血管通透程度，引起了很多專業(yè)人士的高度重視。

1.3 基因 通過以往的研究，我們已經(jīng)知道雜合子的丟失對翼狀胬肉的巨大影響。而腫瘤抑制基因和雜合子的丟失有密切關(guān)系。由紫外線所致的受損DNA中，突變型p53占主要地位。野生型p53作為人體一大主要的抑癌DNA，它參與到細(xì)胞基因的合成以及修復(fù)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂與死亡，改變細(xì)胞周期，從而控制腫瘤的形成于生長[10]。而p53基因一旦丟失或突變就會變成突變型p53，其抑癌活性消退，惡化腫瘤活性顯現(xiàn)，是誘發(fā)腫瘤的一個重要緣由。大量的研究表明，過度的紫外線能夠刺激p53異常表達(dá)，是引發(fā)翼狀胬肉的一個重要機(jī)制。另外，p63與p53同源，p16也是一種具有抑制腫瘤作用的DNA，近期的研究稱，p16與p63二者在翼狀胬肉中的表達(dá)增加，在復(fù)發(fā)病例中尤為明顯[11]。

染色體的一個主要組成成分就是DNA，其含量的變化將引起細(xì)胞周期的變化。在正常生理情況下，體細(xì)胞中DNA含量基本穩(wěn)定不變，一旦癌變，染色體畸形，細(xì)胞中的DNA含量也會出現(xiàn)變化[12]。研究發(fā)現(xiàn)：在翼狀胬肉中，體細(xì)胞的DNA指標(biāo)以及S期細(xì)胞所占比例均要高于健康組織，雖然差異不具顯著性，但由一定的提示作用。即翼狀胬肉細(xì)胞的DNA復(fù)制能力以及細(xì)胞分化能力角正常健康組織會有所提高，但與惡性腫瘤仍存在較大差距[13]。

1.4病毒 有專家借PCR先進(jìn)技術(shù)對正常結(jié)膜組織與翼狀胬肉組織中的病毒DNA進(jìn)行對比檢查，發(fā)現(xiàn)HPV在正常組織中不表達(dá)，而在翼狀胬肉中的惡陽性率達(dá)到48.3%[14]。這說明HPV病毒與翼狀胬肉的形成有一定的相關(guān)性。

2 病變特征

翼狀胬肉的主要病理學(xué)特征為：①眼表機(jī)能發(fā)生異?，F(xiàn)象，出現(xiàn)干眼、血管化等；②球結(jié)膜組織增生，侵及角膜，朝其中央生長，頭部多為三角狀；③?，F(xiàn)于鼻側(cè)，偶發(fā)于顳側(cè)；④脂肪酶 含量升高。

有文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪酶D通過各種途徑參與到細(xì)胞的分裂、死亡與修復(fù)以及一些炎癥反應(yīng)中，可以作為翼狀胬肉的重要檢測指標(biāo)[15]。

3 臨床治療

3.1 手術(shù)治療 一直以來，臨床上治療翼狀胬肉主張以手術(shù)為主，藥物為輔。尤其是對于胬肉較大者以及進(jìn)行期患者，首推方法就是行外科切除手術(shù)。但傳統(tǒng)切除治療的復(fù)發(fā)率相當(dāng)高，國外報(bào)道的范圍是24%～89%，國內(nèi)報(bào)道的是20%～70%[16]。近年來，微創(chuàng)技術(shù)逐漸成熟，臨床治療出現(xiàn)了2種新型移植改良術(shù)。治療效果滿意，且大大降低了手術(shù)患者的復(fù)發(fā)率。

3.1.1羊膜移植 羊膜的抗原性較弱，因此能夠形成多種不同的生長因子，進(jìn)而能夠強(qiáng)化對新生血管或組織增生的抑制，有利于重新建立其角膜緣的屏障功能，減小復(fù)發(fā)率。因此，現(xiàn)在采納的比較廣泛的一個術(shù)式就是翼狀胬肉切除+羊膜移植法。術(shù)者把羊膜上皮面貼在鞏膜暴露面上，再行縫合即可。有研究稱此術(shù)法的復(fù)發(fā)率僅3. 7%。羊膜的取材方式簡單，無移植范圍限制，近段時間有學(xué)者指出，羊膜移植術(shù)對諸如青光眼、創(chuàng)面大或結(jié)膜取材受限的患者具明顯優(yōu)勢。

3.1.2自體角膜緣干細(xì)胞膜移植 翼狀胬肉切除+自體角膜緣干細(xì)胞膜移植法目前已為臨床普遍采納。因?yàn)榻悄ぞ壐杉?xì)胞有較強(qiáng)的可再生性，不僅能阻礙新生血管長入眼角膜，還能很快地將角膜上皮存在損傷的地方覆蓋住，所以此法的治療效果較好，且不易復(fù)發(fā)。術(shù)中操作與羊膜移植類似。此法取材于自體，不會有排斥現(xiàn)象，且生長速度很快，隔離效果迅速且明顯，但也正是因?yàn)槿〔挠谧泽w，所以會對角膜緣有一定的傷害，青光眼者更是不能采用此法。

3.2 藥物治療 翼狀胬肉復(fù)發(fā)率高是困擾其預(yù)后的主要難題，大部分學(xué)者認(rèn)為，將藥物治療與外科手術(shù)相結(jié)合，可以降低復(fù)發(fā)的可能性。近年來的研究也取得了許多進(jìn)步。

3.2.1 抗炎治療 激素可以有效抑制免疫反應(yīng)，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長。而翼狀胬肉和免疫因素存在明顯的關(guān)聯(lián)。目前臨床上，多采用在術(shù)后給予患者皮質(zhì)類固醇激素藥物輔助治療，以抑制結(jié)膜上皮細(xì)胞的增長，降低復(fù)發(fā)率。

3.2.2 抗代謝治療 很多的研究反映，局部使用抗代謝藥物能夠用阻礙成纖維組織長入角膜緣，從而減小術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性[17]。主要是因?yàn)榭勾x藥物對增殖期的DNA有抑制其復(fù)制作用的能力，對增殖細(xì)胞有較好的殺傷力。臨床上，主要是在術(shù)中使用絲裂霉素。還有研究稱，于術(shù)后對有復(fù)發(fā)征兆的患者給予抗代謝滴眼液，可防復(fù)發(fā)，但這種藥物不利于眼角結(jié)膜上皮組織的復(fù)合，可能造成角鞏膜溶解等嚴(yán)重不良后果，如非必要，不推薦使用[18]。

3.2.3 中藥治療 中藥治療的基本原則是辨證施治，虛火宜清、實(shí)火宜瀉。

3.3 激光治療 現(xiàn)在，許多醫(yī)用激光也可以作為治療翼狀胬肉的輔助療法，如532nm激光、YAG 激光以及準(zhǔn)分子激光等，但其臨床療效尚需考察。

4 結(jié)論

目前，翼狀胬肉的主要發(fā)病機(jī)制尚無定論，但近年來的研究表明，紫外線等多種致病因素在翼狀胬肉的形成過程中發(fā)揮著重要作用。臨床上仍然主張手術(shù)為主，藥物及其他治療為輔的聯(lián)合療法。在手術(shù)方面提出了羊膜移植以及自體角膜緣帶干細(xì)胞結(jié)膜移植等改良術(shù)法，并聯(lián)合激素或抗代謝藥物進(jìn)行輔助藥物治療，有效降低了翼狀胬肉的術(shù)后復(fù)發(fā)率。雖然近年來取得了許多新進(jìn)展，但有關(guān)其發(fā)病機(jī)制以及臨床療法還有待更加深入的研究，相信隨著人類醫(yī)學(xué)文明的不斷進(jìn)步，翼狀胬肉的發(fā)病機(jī)制將最終明了，相應(yīng)的理想治療辦法也會浮出水面。

參考文獻(xiàn)：

[1] 周芳紅，韓真，魏麗歌，等. 翼狀胬肉病因和治療與復(fù)發(fā)干預(yù)的臨床研究進(jìn)展[J]. 國際眼科雜志， 2013， 13（3）： 498-500.

[2] 楊陳濤，陳小娟. 翼狀胬肉與角膜散光的研究進(jìn)展[J]. 江西中醫(yī)藥， 2013（5）： 69-71.

[3] 李冀，孫蘭萍，劉桂芬，等. 翼狀胬肉手術(shù)治療研究進(jìn)展[J]. 國際眼科雜志，2010， 10（7）： 1333-1335.

[4] Dong N， Li C， Wu H P. A brief history of diagnosis and treatment of Pterygium in China and outside China[J]. Zhonghua Yi Shi Za Zhi，2013， 43（5）： 278-280.

[5] 綜述薛春燕，審校黃振平，審校周曉軍. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào). 2010， 23（7）： 767-770.

[6] 綜述石一寧，綜述石蕊，綜述張純濤，等. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志. 2010（10）： 1382-1384.

[7] 陳利明，楊仕慶，綜述陳景成，等. 貝伐單抗的藥理作用及對翼狀胬肉治療的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2010， 16（20）： 3168-3170.

[8] Eze B I， Maduka-Okafor F C， Okoye O I， et al. Pterygium： A review of clinical features and surgical treatment[J]. Niger J Med，2011， 20（1）： 7-14.

[9] 朱婷婷，孫松. 翼狀胬肉手術(shù)治療方法研究進(jìn)展[J]. 眼科新進(jìn)展，2011， 31（3）： 293-296.

[10] 朱婷婷，孫松. 翼狀胬肉手術(shù)治療方法研究進(jìn)展[J]. 眼科新進(jìn)展，2011， 31（3）： 293-296.

[11] 鄭根主，鄭琦，許燕紅. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制和治療的研究進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)藥，2011， 33（14）： 2195-2198.

[12] 彭立，謝青. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國際眼科雜志，2013， 13（10）： 2007-2010.

[13] Liu T， Liu Y， Xie L， et al. Progress in the pathogenesis of pterygium[J]. Curr Eye Res， 2013， 38（12）： 1191-1197.

[14] 劉海蘭，王云旭. 翼狀胬肉治療的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011， 9（32）： 40-42.

[15] Salagar K M， Biradar K G. Conjunctival autograft in primary and recurrent pterygium： a study[J]. J Clin Diagn Res，2013， 7（12）： 2825-2827.

[16] 吳敬. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 青海醫(yī)藥雜志，2012（7）： 94-95.

[17] 綜述宋寅偉，審校蔡小軍. 翼狀胬肉新生血管形成機(jī)制及其治療的研究進(jìn)展[J]. 中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2012， 30（2）： 172-175.

[18] 韋敏，多麗榮，付永姝，等. 翼狀胬肉發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展[J]. 國際眼科雜志， 2012， 12（11）： 2116-2118.

[19]Kocamis O，Bilgec M.Evaluation of the recurrence rate for pterygium treated with conjunctival autograft[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2014.

[20] 鐘菲，周文天. 復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的研究進(jìn)展[J]. 中國實(shí)用眼科雜志，2011， 29（12）： 1218-1221.

編輯/王海靜