結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移多學(xué)科治療進(jìn)展

結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，在全世界范圍內(nèi)，它是腫瘤患者中引起死亡的主要原因之一。1/4的患者在被確診時(shí)已合并有轉(zhuǎn)移，而超過1/4的患者在行根治性結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，在這些發(fā)生術(shù)后轉(zhuǎn)移的患者當(dāng)中約有20%～30%為肝臟轉(zhuǎn)移[1]。研究表明[2]，結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后發(fā)生異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移大多在3年內(nèi)發(fā)生。近幾年來，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）已成為學(xué)者研究和討論的熱點(diǎn)，多學(xué)科綜合治療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的引入使CRLM患者的預(yù)后大大提高，本文就各種不同的治療方法進(jìn)展進(jìn)行綜述，以此引起了肝膽外科、胃腸外科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科等專科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。以便于他們在診療過程中根據(jù)不同的患者制定個(gè)體化治療方案，不斷提高CRLM患者預(yù)后。

1外科手術(shù)治療

1.1手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 國內(nèi)2013版<<結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南>>對手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥作了如下總結(jié)[3]：其中手術(shù)適應(yīng)癥首先是結(jié)直腸癌原發(fā)灶可以或已達(dá)到根治性切除要求；然后肝切除后估計(jì)剩余肝容積超過原肝容積30%～50%；最后要求患者可耐受手術(shù)，無肝外不可切除的轉(zhuǎn)移病變。禁忌證包括①結(jié)直腸癌原發(fā)病灶達(dá)不到根治性切除要求；②存在不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶；③估計(jì)肝切后殘肝容積不足以代償；④患者重要臟器功能下降，不可耐受手術(shù)。

1.2手術(shù)方式

1.2.1開放式手術(shù) 傳統(tǒng)的開放手術(shù)是最成熟的手術(shù)方式，當(dāng)轉(zhuǎn)移病灶集中于半肝時(shí)可行半肝切除術(shù)，當(dāng)病灶散發(fā)時(shí)，可采取肝段切除、規(guī)則或不規(guī)則肝葉切除術(shù)，畢新宇等[4]對123例CRLM患者的臨床資料回顧性分析，所采取的術(shù)式分別為肝楔形切除、肝不規(guī)則切除、肝段或半肝切除。全組患者存活率分別為87.2%（1年），35.6%（2年）及21.1%（5年）。證實(shí)手術(shù)切除是CRLM患者長期生存獲益的方式。

在外科邁進(jìn)精準(zhǔn)化的時(shí)代，精細(xì)肝臟外科理念融入了CRLM的治療中，包括術(shù)前對患者病情精確的評估，周密的手術(shù)計(jì)劃，精細(xì)的手術(shù)操作，術(shù)后精良的優(yōu)質(zhì)護(hù)理，CRLM病灶常為多發(fā)，肝臟切除范圍可涉及多個(gè)肝葉、肝段。如預(yù)計(jì)到術(shù)后剩余肝功能失代償就可能失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而運(yùn)用精細(xì)肝切除術(shù)可以最大化的保留正常肝組織，最徹底的腫瘤灶切除，術(shù)中出血量最少，術(shù)后肝功能異常最小化，可使患者獲得更多的切除機(jī)會(huì)，最快的恢復(fù)時(shí)間。陳天拓[5]等分別作傳統(tǒng)肝切除和精細(xì)肝切除療法對比，多項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果表明精細(xì)肝臟外科理念治療CRLM經(jīng)濟(jì)性、安全性、有效性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組。

1.2.2腹腔鏡手術(shù) 作為微創(chuàng)手術(shù)的一個(gè)分支，腹腔鏡技術(shù)主導(dǎo)著腹部外科發(fā)展的方向。當(dāng)多數(shù)學(xué)者還在為到底是一期同切口手術(shù)還是二期不同切口治療結(jié)直腸癌同期肝轉(zhuǎn)移的病例展開討論時(shí)，腹腔鏡手術(shù)在結(jié)直腸腫瘤手術(shù)中的成熟應(yīng)用為我們提供了另外又一個(gè)不錯(cuò)的解決方案。趙允杉等[6]通過對比腹腔鏡同時(shí)手術(shù)組和開腹同時(shí)手術(shù)組的術(shù)后病例，發(fā)現(xiàn)5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），從而得出了腹腔鏡同時(shí)手術(shù)在結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用是安全可行的結(jié)論。

1.2.3達(dá)芬奇手術(shù) 由美國Intuitive Surgical公司研發(fā)生產(chǎn)的達(dá)芬奇（daVinci）手術(shù)系統(tǒng)發(fā)揚(yáng)了腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，克服了其不足。其優(yōu)勢包括：①3D高清圖像，可放大達(dá)到肉眼所不及的辯識度；②有四個(gè)機(jī)械臂，均由單人操作，不存在與助手配合不協(xié)調(diào)的問題；③仿真機(jī)械手腕關(guān)節(jié)多，高度靈活，可完成精確度更高、更復(fù)雜的操作；④術(shù)者可以采用坐位進(jìn)行手術(shù)，對長時(shí)間手術(shù)可以減少術(shù)者的體力消耗。⑤學(xué)習(xí)周期短，對于一個(gè)無任何腹腔鏡手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)的初學(xué)者，在短短的1～2w內(nèi)就可以掌握有一定難度的手術(shù)。國外Giulianotti[7]等將達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于結(jié)直腸癌同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的患者一期手術(shù)切除，證實(shí)該技術(shù)并不存在推廣的障礙。

1.2.4肝移植術(shù) 在國外肝移植目前被認(rèn)為是治療CRLM一種相當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥，1995年以前就曾有少數(shù)幾例CRLM患者接受肝移植術(shù)，因5年生存率不甚理想（僅18%）而被放棄。Hagness，Morren/M等[8]以21例CRLM患者為研究對象，均給予原發(fā)灶根治性切除，接受6周以上的化療，肝移植組1，3，5年生存率分別為95%，68%，和60%。這一令人振奮的結(jié)果大大超出了僅接受全身化療的對照組患者的療效，說明肝移植將有望成為CRLM患者新的外科手術(shù)治療方式。

2化學(xué)治療

2.1全身化療 多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為術(shù)前的新輔助化療能使患者獲再次手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后的傳統(tǒng)化療可鞏固手術(shù)療效，防治復(fù)發(fā)。使用的藥物有5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑等，5-FU/LV聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑為首選一線用藥方案，三個(gè)方案可單獨(dú)應(yīng)用，前兩個(gè)方案可續(xù)貫使用，可使無法手術(shù)切除的CRLM平均生存時(shí)間延長獲益，可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)早期退縮，分期下降而轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。Nordlinger等對比單獨(dú)接受手術(shù)切除和術(shù)前、術(shù)后均給予FOLFOX4化療方案的CRLM患者療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3年無疾病進(jìn)展存活率分別為42%和33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為術(shù)前、術(shù)后化療可有效防治CRLM術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2區(qū)域化療 隨著血管介入學(xué)的興起，經(jīng)皮穿刺肝動(dòng)脈灌注化療（TAI）或化療栓塞術(shù)（TACE）一直是臨床公認(rèn)的治療各類肝癌的首選方法，應(yīng)用于以肝動(dòng)脈為主要供血的腫瘤療效更佳，與全身化療相比到達(dá)腫瘤灶血效濃度更高，副反應(yīng)更小。鄭志勇[9]臨床研究發(fā)現(xiàn)CRLM經(jīng)TAI或TACE治療方案治療比常規(guī)全身靜脈化療更加有效，且不良反應(yīng)更少，值得臨床推廣應(yīng)用。

3放射治療

3.1立體定向放療（SBRT） 與常規(guī)放射治療相比，SBRT具有的優(yōu)勢在于腫瘤靶區(qū)可以接受較常規(guī)高的劑量，并以其為焦點(diǎn)，劑量強(qiáng)度由中心區(qū)向周邊逐步下降，從而避免腫瘤周圍正常組織不必要的照射，大大提高了放療的效果。胡宗濤等[10]采用伽瑪?shù)吨委煷竽c癌肝轉(zhuǎn)移患者，血清CEA為（38.4±11.5）ng/L，與之前（80.4±10.3）ng/L對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），CR+PR為73.3%，生存率分別為96.7%（3月）、83.3%（6月）、66.7%（12月）、43.3%（18月）。結(jié)論為伽瑪?shù)吨委熓荂RLM新的治療手段。

3.2 125I粒子植入術(shù) 125I粒子為人工合成的新型放射源，發(fā)出的射線為穿透組織的能力最強(qiáng)，具有治療作用的Y射線，可以被鈦合金封裝成微型顆粒，半衰期約為2個(gè)月，可以在CT定位下植入腫瘤病灶，在輻射距離約為17mm范圍內(nèi)對增殖活躍期的腫瘤細(xì)胞起抑制和殺滅作用。特點(diǎn)是：①微創(chuàng)，植入腫瘤后，只要做好適當(dāng)防護(hù)，對患者和周圍人不產(chǎn)生副作用。②持續(xù)有效放療期長，可達(dá)半年甚至更久，療效顯著。彭晶晶[11]等行CT引導(dǎo)下植入125I粒子，治療前后腫瘤的最長徑基線明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），生存率分別為87.5%（1年）、75.0%（2年）。得出了125I粒子植人治療CRLM患者具有微創(chuàng)、安全、有效特點(diǎn)的結(jié)論。

4射頻消融治療（RFA）

射頻消融術(shù)在肝癌中治療的基本原理是射頻電流使腫瘤組織中正負(fù)離子產(chǎn)生高速震蕩、摩擦，機(jī)械能轉(zhuǎn)化為熱能，瘤體內(nèi)形成105～115℃高溫，瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)遇高溫而出現(xiàn)凝固、變性、壞死。RFA可應(yīng)用于開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)下進(jìn)行，也可以在超聲或CT引導(dǎo)進(jìn)行。各有特點(diǎn)和適應(yīng)癥，臨床研究認(rèn)為RFA單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合手術(shù)、化療效果滿意，邵子力等[12]認(rèn)為雖然手術(shù)切除治療療效優(yōu)于RFA，但對比直徑≤3cm單個(gè)病灶的兩組治療療效時(shí)發(fā)現(xiàn)RFA可在一定程度上替代手術(shù)切除。

5無水酒精注射（PEI）

大量文獻(xiàn)均報(bào)道PEI對原發(fā)和繼發(fā)的肝癌均有效，治療機(jī)理：①無水酒精在瘤體內(nèi)可產(chǎn)生直接殺死癌細(xì)胞作用，②促使腫瘤組織脫水固定，蛋白質(zhì)產(chǎn)生凝固、變性、壞死病理改變，腫瘤營養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)血栓，阻斷供血，腫瘤細(xì)胞缺血壞死并纖維化，靶治療瘤灶體積萎縮。吳東德等[13]研究發(fā)現(xiàn)PEI治療后，CD4+T細(xì)胞絕對數(shù)量明顯上升，CD4+/CD8+上升為接近正常，免疫漂移恢復(fù)平衡，說明PEI治療對晚期肝癌患者發(fā)揮免疫治療作用。

6分子靶向治療

近10年來，分子靶向治療在腫瘤領(lǐng)域中碩果累累，是現(xiàn)代腫瘤史上取得的又一重大進(jìn)展。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物不同，分子靶向治療藥物以腫瘤為靶灶，有高度特異性，對正常細(xì)胞無明顯副作用或副作用很小，目前，臨床治療CRLM主要是單克隆性抗體類藥物，作用的靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR），抗-VEGF藥物以貝伐珠單抗為代表，抗-EGFR藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。鄭志勇[14]應(yīng)用TACE分別聯(lián)合貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗治療CRLM，藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥率與單純TACE組對比差異無顯著意義，5年生存率高于單純TACE組，差別有顯著性意義（P<0.05）（10.3%vs2.5%）。

7中醫(yī)中藥

多數(shù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為，中藥對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用并不顯著，但在提高機(jī)體免疫力、化療減毒增敏、延緩耐藥、防止種植轉(zhuǎn)移等療效上卻不可小覷。王清堅(jiān)[15]治療轉(zhuǎn)移性肝癌患者中序貫給予手術(shù)、化療、消融、中醫(yī)治療。對比發(fā)現(xiàn)瘤體近期療效、疾病控制率、生存率、生存質(zhì)量等指標(biāo)治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），顯示了綜合序貫療法聯(lián)合中藥同步治療在冶療轉(zhuǎn)移性肝癌有令人信服的功效。

8結(jié)論和展望

綜上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療手段多種多樣，各種手段方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，所涉及到的?？茊为?dú)的技術(shù)均有其局限和不足，而以手術(shù)治療為主聯(lián)合其它化療、放療、分子靶向治療、局部治療多種治療為輔的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合治療模式可以提高5年生存率已得到廣大學(xué)者的認(rèn)同，如何給每個(gè)患者提供最優(yōu)個(gè)體化治療方案為CRLM患者提供了更多的手術(shù)切除和延長生存機(jī)會(huì)，合理選擇最優(yōu)手術(shù)方案，合適恰當(dāng)?shù)陌邢蛩幬?、化療藥物和中醫(yī)中藥以及各種局部治療是肝轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤由可治走向能治愈的關(guān)鍵所在。目前，國內(nèi)一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立了較為規(guī)范完善的結(jié)直腸癌專病多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）。我們期望這些腫瘤治療中心今后能提供更多相關(guān)的循癥醫(yī)學(xué)研究報(bào)告，為CRLM的多學(xué)科綜合治療找到更強(qiáng)有力的理論依據(jù)。

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編輯/許言