天然藥物結(jié)構(gòu)修飾以及修飾意義的研究

摘要：天然藥物活性成分一直是研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但是許多天然藥物的物理性質(zhì)，生物化學(xué)性質(zhì)，毒副作用大等因素限制了其在臨床上的應(yīng)用。采用化學(xué)修飾的方法很好的解決了這一問題，使得許多天然藥物活性成分通過結(jié)構(gòu)改造具有開發(fā)成新藥的可能。

關(guān)鍵詞：天然藥物結(jié)構(gòu)修飾；結(jié)構(gòu)改造

天然藥物是藥物的一個(gè)重要組成部分，其之所以能夠治療預(yù)防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究過程中發(fā)現(xiàn)許多天然藥物都局限于它們?cè)械幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出諸多不利因素。因此，我們經(jīng)常采用結(jié)構(gòu)修飾的方法對(duì)天然藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以達(dá)到改善其不利因素的目的。

保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾[1]。本文從近年的文獻(xiàn)中摘錄了一些結(jié)構(gòu)修飾的事例來說明天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾方法以及修飾意義的研究進(jìn)展情況。

1天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾方法

1.1磺化在天然藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用 磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有機(jī)分子的一種反應(yīng)過程?；腔磻?yīng)可以在多種天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾中起重要作用。藥物經(jīng)磺化后，往往構(gòu)象發(fā)生了改變，繼而使得藥物的活性發(fā)生變化，可能產(chǎn)生一些新的活性功能[2]。

張宇等研究槲皮素的衍生物時(shí)由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金屬離子螯合的方法增強(qiáng)其水溶性，結(jié)果顯示槲皮素磺酸鹽具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，為此類化合物開發(fā)成新藥提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[3]。

1.2氨基酸及短肽在天然藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用 在天然藥物中引入氨基酸或短肽后，使其成為鹽類，在很大程度上增加了藥物的溶解性，從而提高了他們的抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤的效果，并降低其不良反應(yīng)。

黃芩素是從黃芩中提取出的具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎癥等作用的天然活性物質(zhì)。但是其水溶性差的缺點(diǎn)抑制了其臨床應(yīng)用。李磊等在黃芩素6位引入氨基酸側(cè)鏈，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃芩素的氨基酸衍生物不僅提高了其水溶性，并且提高了其體外抗腫瘤的活性[4]。

1.3聚乙二醇在天然藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用 聚乙二醇是一種無毒的具有良好水溶性和生物相容性的藥物高分子載體，在藥物結(jié)構(gòu)上引入聚乙二醇可以改善藥物的水溶性增強(qiáng)其穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期，提高生物利用度并減少不良反應(yīng)[5]。

甘草次酸作為甘草的有效成分，具有抗炎癥、抗病毒、抗氧化等諸多功能，但是長(zhǎng)期服用容易引起人體甲醛固酮增多癥。王軍等在甘草次酸3位引入氨基酸，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘草次酸氨基酸衍生物提高了甘草次酸的抑菌活性[6]。

1.4糖基化在天然藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用 糖基化反應(yīng)可以使許多化合物的理化性質(zhì)與生物活性發(fā)生較大變化，增強(qiáng)產(chǎn)物的水溶性生物學(xué)活性。

青蒿素是一種具有抗瘧作用的活性成分，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。但由于其油溶性和水溶性均較差，很難制成合適的劑型限制了其臨床應(yīng)用。任彥榮將雙氫青蒿素經(jīng)半乳糖糖基轉(zhuǎn)移酶催化制得半乳糖基化青蒿素衍生物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，半乳糖基化青蒿素可以顯著提高其水溶性及抗腫瘤活性[7]。

1.5各類取代基團(tuán)在天然藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用 川芎嗪化學(xué)名為四甲基吡嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化作用，還可增加冠脈流量，起到保護(hù)心臟的功能。魏莎對(duì)川芎嗪母核和側(cè)鏈改造。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川芎嗪母核結(jié)構(gòu)修飾后的川芎嗪1-N-氧化物和1，4-N，N-二氧化物對(duì)血小板聚集的影響明顯降低而側(cè)鏈取代物2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪、3，5，6-三甲基吡嗪甲酸均具有與川芎嗪類似的抗血栓形成及抗血小板聚集的作用。最為值得注意的是， 氘代川芎嗪（6D-TMP、12D-TMP） 的生物活性較川芎嗪有明顯的提高[8]。

2天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾的意義

2.1提高藥物活性強(qiáng)度 借由藥物結(jié)構(gòu)的修飾作用使得藥物原有的活性增強(qiáng)。王凱等在研究孔石莼多糖及其磺化衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)孔石莼多糖和磺化孔石莼多糖在體外具有很強(qiáng)的結(jié)合膽固醇和膽鹽的能力。對(duì)孔石莼多糖進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，它對(duì)脂肪的結(jié)合能力減弱了，但它對(duì)膽固醇和膽鹽的結(jié)合能力顯著增強(qiáng)。并且孔石莼多糖中硫酸基的含量是影響其吸收脂類和膽固醇的重要因素。磺化為提高多糖的活性，對(duì)多糖分子進(jìn)行修飾和結(jié)構(gòu)改造具有重要的意義[9]。

2.2提高藥物選擇性作用 通過對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)改造從而使藥物在特定的組織器官富集，減少其在其他部位的作用部位從而達(dá)到使藥物的作用效果增強(qiáng)減少毒副作用的效果。香豆素是廣泛存在于自然界的內(nèi)酯類化合物具、抗腫瘤、抗血管硬化、抗菌、抗氧化等作用。Lee等在研究香豆素及其衍生物對(duì)人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及癌細(xì)胞的毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)在4位引入氰基能夠明顯提高其對(duì)人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性[10]。

2.3改善藥物的穩(wěn)定性性質(zhì) 許多藥物因?yàn)楦鞣N原因諸如易氧化分解、見光分解、貯藏的過程中不穩(wěn)定等原因需要對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，如二氫楊梅素又名雙氫楊梅素，具有預(yù)防酒精肝脂肪肝、抑制肝細(xì)胞惡化、抗高血壓、抑制體外血小板聚集和體內(nèi)血栓的形成以及抗腫瘤等作用。二氫楊梅素為多酚羥基雙氫黃酮醇具有一定的親水性和較弱的親脂性，但二氫楊梅素溶液易發(fā)生氧化穩(wěn)定性較差。郭清泉等選擇性對(duì)二氫楊梅素B環(huán)上的3'-、4'-、5'-位連酚羥基結(jié)構(gòu)和3、5、7位的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，進(jìn)而獲得改善脂溶性和水溶性增強(qiáng)穩(wěn)定性的效果[11]。

2.4改善藥物溶解性性質(zhì) 許多藥物的溶解性很低，限制了其臨床應(yīng)用，通過化學(xué)修飾的方法使其水溶性增強(qiáng)從而提高藥物的利用度。姜黃的主要活性成分姜黃素為多酚類衍生物，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤等諸多藥效。但姜黃素水溶性差、口服生物利用度低及體內(nèi)代謝迅速等缺點(diǎn)致使其至今尚未開發(fā)成新藥。蔣福升等通過單甲基聚乙二醇和姜黃素相連可以提高藥物分子的水溶性，延長(zhǎng)血液循環(huán)半衰期，減小毒副作用[12]。

2.5改善藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 通過藥物修飾的方法，改變藥物代謝和排泄速率，延長(zhǎng)藥物的半衰期增強(qiáng)藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間從而提高藥效。白藜蘆醇是一些種子植物受傷時(shí)產(chǎn)生的植物抗毒素。白藜蘆醇有多種藥理活性如抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、保護(hù)肝臟等。Zhang等研究認(rèn)為，白藜蘆醇的多酚性羥基是強(qiáng)抗氧化劑，可作為自由基清除劑和酶氧化活性抑制劑。然而白藜蘆醇的這種高活性也使局部外用受到限制。人們合成了白藜蘆醇三磷酸鹽。該化合物在皮膚組織內(nèi)酶的作用下，先發(fā)生脫磷酸化作用，延緩了白藜蘆醇活性的釋放。它作為白藜蘆醇的前藥，涂布在皮膚上，在角質(zhì)層和有活力的表皮內(nèi)分布后，生物利用度較直接涂白藜蘆醇在表皮上有所提高[13]。

2.6消除或降低藥物毒副作用和不良反應(yīng)等 鬼臼毒素又叫鬼臼素，鬼臼毒鬼臼脂素是從鬼臼類植物中分離得到的天然抗腫瘤活性成分。其與秋水仙堿有類似的抗腫瘤作用機(jī)理所以對(duì)人體有嚴(yán)重的毒副作用?？蒲泄ぷ髡咄ㄟ^對(duì)它進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改造尋找低毒的衍生物。國(guó)內(nèi)外研究表明許多C-4位芳氨基、烷氨基、烷硫基、酰氨基等取代的4'-去甲基鬼臼毒素的抗腫瘤活性超過依托泊苷，有些此類衍生物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[14]。

3展望

通過以上結(jié)構(gòu)修飾的方法及其修飾的目的的總結(jié)我們得知天然藥物的發(fā)展前景十分廣闊，潛力十分巨大。筆者實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行果糖基葛根素藥理活性實(shí)驗(yàn)的研究，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖基化后的葛根素不僅水溶性得到了改善，藥理活性也得到了增強(qiáng)。未來，就如何采用更加新穎的化學(xué)修飾方法及其藥理活性的發(fā)現(xiàn)仍是今后發(fā)展的主要問題。

參考文獻(xiàn)：

[1]尤啟冬.藥物化學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

[2]黃碧云，鄒巧根，相秉仁.磺化在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用[J].藥學(xué)進(jìn)展，2007，31（6）：264.

[3]張宇，王朝興，沙靖全，等.磺化槲皮素金屬配合物的合成、表征及抗氧化、抗菌活性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30（5）：469-472.

[4]Li L， Liu WY， Feng F， WU Cy， Xie N. Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of baicalein amino acid derivatives [J]. Chinese Journal of Natural Medicines， 2013， 11 （3）： 0284 ？ 0288

[5]張?jiān)剑?徐世霞，于奕峰.PEG前藥的合成研究進(jìn)展[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013，34（4）：355-364.

[6]王軍，胡小麗，文偉河，等.甘草次酸3未氨基酸衍生物的合成及其抑菌活性 [J].應(yīng)用化學(xué)，2012，29（8）：873-877.

[7]任彥榮.青蒿素半乳糖苷對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞株的增殖抑制作用[J].中成藥，2012，34（9）：1635-1639.

[8]魏莎.川芎嗪的結(jié)構(gòu)修飾及作用探討[J].現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè)，2009，13：270-271.

[9]王凱，李敏，張言捷，等.孔石莼多糖及其磺化衍生物HU體外結(jié)合脂類和膽固醇的研究[J].藥學(xué)研究，2013，32（7）：379-383.

[10]Lee S， Sivakumar K， Shin WS， et al. Synthesis and antiangiogenesis activity of coumarin derivatives [J]. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters， 2006， 16： 4596-4599.

[11]郭清泉，林淑英，李大光，等.二氫楊梅素抗氧化機(jī)制探討[J].食品科學(xué)，2006，20（5）：121-123.

[12]蔣福升，徐秀玲，金波，等.水溶性姜黃素前藥制備及其體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44（19）：1492-1496.

[13]ZHANG GJ， CAROL RF， RICHARD M， et al. Tracking the dephosphorylation of resveratrol triphosphate in skin by confocal Ramanmicroscopy [J].J Controlled Release， 2007， 123 （2）： 141-147

[14]胡昆，周安飛，蔣何菲，等.鬼臼毒素衍生物的合成及其抗腫瘤活性[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，45（1）：33-38.

編輯/申磊