多囊卵巢綜合征內(nèi)分泌特征對子宮內(nèi)膜的影響

摘要：目的 分析PCOS患者胰島素抵抗，高雄激素血癥，及肥胖等內(nèi)分泌特征對PCOS子宮內(nèi)膜的影響。方法 測定PCOS患者激素水平，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），子宮內(nèi)膜做病理檢查，并進(jìn)行分析。結(jié)果 IR與子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肥胖與子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有高雄激素血癥組子宮內(nèi)膜異常增生率低，而無高雄激素血癥組子宮內(nèi)膜異常增生率高的傾向，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 高雄激素血癥、肥胖及IR-高胰島素血癥，是PCOS的內(nèi)分泌特征，它們可直接影響子宮內(nèi)膜，從而對PCOS子宮內(nèi)膜異常增生造成一定的影響。

關(guān)鍵詞：PCOS；高雄激素血癥；胰島素抵抗；肥胖，子宮內(nèi)膜增生

PCOS是一種內(nèi)分泌紊亂，多種代謝異常的綜合征，臨床觀察到PCOS患者子宮內(nèi)膜增殖癥發(fā)病率高。PCOS患者血清雄激素水平高，胰島素抵抗，高胰島素血癥及肥胖，子宮內(nèi)膜長期處于這種內(nèi)分泌狀態(tài)會(huì)發(fā)生什么病理變化。本人初探多囊卵巢綜合征內(nèi)分泌特征對子宮內(nèi)膜的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 收集自2010～2012年30例因月經(jīng)失調(diào)行診刮術(shù)的PCOS患者，將PCOS組根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)一步分為A（abnormal）組為子宮內(nèi)膜有異常增生或癌變組，N（normal）組為正常子宮內(nèi)膜組。分別比較其血清性激素、BMI、HOMA-IR。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)修正2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)。IR采用穩(wěn)態(tài)模型（ HOMA）法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），公式HOMA-IR=[Fins（μIu/ml）×FPG（mmol/L）]/22.5. 體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/（身高）2（m2）。根據(jù)2000年WHO對亞洲地區(qū)重新定義的肥胖標(biāo)準(zhǔn)；BMI﹥23為超重；BMI≥25為肥胖。子宮內(nèi)膜病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國際婦科病理學(xué)會(huì)（ISGP，1978）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3測定方法 化學(xué)發(fā)光法測定性激素六項(xiàng)；放射免疫法測定血清胰島素；氧化酶法測定空腹血糖。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS14統(tǒng)計(jì)分析軟件，χ2檢驗(yàn)相關(guān)等統(tǒng)計(jì)方法。

2結(jié)果

2.1 PCOS組有高雄激素血癥與無高雄激素血癥子宮內(nèi)膜病理改變的比較 PCOS組中伴高雄激素血癥（hyperandrogenism，HA）20例，其中子宮內(nèi)膜異常增生7例，子宮內(nèi)膜正常的13例；無高雄激素血癥（non- hyperandrogenism，N-HA）10例，其中子宮內(nèi)膜異常增生的6例，子宮內(nèi)膜正常的4例，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有HA組子宮內(nèi)膜異常增生率低，而N-HA組子宮內(nèi)膜異常增生率高的傾向，見表1。

2.2 PCOS中IR與子宮內(nèi)膜病理改變 PCOS中IR者16例，其中子宮內(nèi)膜有異常增生的10例，正常子宮內(nèi)膜6例；無IR（N-IR）者14例，其中子宮內(nèi)膜有異常增生的3例，子宮內(nèi)膜正常11例，IR與子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)，P=0.004﹤0.01，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 PCOS中肥胖與非肥胖患者子宮內(nèi)膜病理改變的比較 PCOS中肥胖患者共17例，其中子宮內(nèi)膜有異常增生的10例，子宮內(nèi)膜正常的7例；非肥胖患者共13例，其中子宮內(nèi)膜有異常增生的3例，子宮內(nèi)膜正常的10例，肥胖與子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

3討論

3.1高雄激素血癥對子宮內(nèi)膜的影響 體外研究顯示，雄激素能抑制正常及子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜生長，不會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生，Rose等在體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，2×10-8，2×10-9mol的T對子宮內(nèi)膜的抑制作用分別達(dá)到25%與35.5%。雄激素與雄激素受體結(jié)合后，能直接影響細(xì)胞DNA的合成，使細(xì)胞生長受抑制。而雄激素與胰島素共同作用于PCOS的子宮內(nèi)膜時(shí)，則能促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，這可能是由于子宮內(nèi)膜在高胰島素作用下，促進(jìn)芳香化酶的活性，使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，雄激素對內(nèi)膜的抑制作用減少有關(guān)[1]。本研究資料分析結(jié)果表明PCOS中雄激素水平A組低于N組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，雄激素對PCOS患者子宮內(nèi)膜的影響可能隨內(nèi)環(huán)境的改變而改變，也可能隨個(gè)體遺傳不同而變化，

3.2高胰島素血癥-胰島素抵抗 胰島素作為一種多功能的蛋白質(zhì)激素，有調(diào)節(jié)糖代謝的作用和促細(xì)胞生長作用。本研究中， IR與子宮內(nèi)膜異常增生有關(guān)，且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來一些研究[2]表明PCOS子宮內(nèi)膜增殖癥腺上皮細(xì)胞表達(dá)胰島素受體高于正常對照組，提示高胰島素與子宮內(nèi)膜上高表達(dá)的胰島素受體結(jié)合后發(fā)揮了作用。胰島素通過PI3K/Akt和（或）MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和遷移，抑制其凋亡[3]。胰島素在體內(nèi)可能也是一種重要的生長調(diào)節(jié)因子，能通過促進(jìn)其它生長因子的分泌或調(diào)節(jié)激素合成酶的活性而間接誘導(dǎo)細(xì)胞生長。①研究發(fā)現(xiàn)，胰島素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞合成與分泌IGF-I。胰島素與雌二醇在刺激子宮內(nèi)膜增生作用有協(xié)同效應(yīng)[4]。IGF-I與其受體結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，刺激子宮內(nèi)膜的增生[5]。②胰島素受體的酪氨酸受體通路與其他一些生長因子的受體激活途徑相同，可以被有酪氨酸激酶活性的生長因子受體所利用，從而激活其它生長因子。③胰島素還可能影響子宮內(nèi)膜ER的表達(dá)，從而增加雌激素的作用。④Randolph等研究發(fā)現(xiàn)胰島素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜P450芳香化酶的表達(dá)，而P450芳香化酶的高表達(dá)，將有利于雄激素在子宮內(nèi)膜局部轉(zhuǎn)化為雌激素，發(fā)揮雌激素的促內(nèi)膜增生作用。⑤胰島素與生長因子另外一個(gè)共同點(diǎn)是，胰島素與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后可以刺激快速細(xì)胞內(nèi)吞相（fluid phase endocytosis，F(xiàn)PE），有在PCOS患者高胰島素血癥的情況下，高胰島素促進(jìn)FPE，使大量的營養(yǎng)成分進(jìn)入細(xì)胞，為細(xì)胞有絲分裂提供能量，高胰島素血癥還可提高上皮細(xì)胞的能量利用，細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入大量營養(yǎng)物質(zhì)且能量利用能力增高可能刺激細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可促進(jìn)細(xì)胞增殖加快。⑥IR-高胰島素更易促進(jìn)不穩(wěn)定基因細(xì)胞增殖，卻并不增加對正常子宮內(nèi)膜DNA的毒性作用[6]。

3.3肥胖 國外研究顯示PCOS患者中肥胖發(fā)生率達(dá)50%[7]。在本研究資料的30例PCOS患者中，17例肥胖患者，肥胖發(fā)生率達(dá)56.7%。并發(fā)現(xiàn)PCOS患者BMI與HOMA-IR存在著正相關(guān)。肥胖由于脂肪細(xì)胞肥大及數(shù)量增多，導(dǎo)致其分泌的激素的表達(dá)增強(qiáng)或減弱，從不同層次影響胰島素的效應(yīng)，從而導(dǎo)致IR。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞分泌的游離脂肪酸、瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、抵抗素、脂聯(lián)素等與IR關(guān)系密切[8]。近來許多研究表明肥胖是子宮內(nèi)膜癌的高危因素。徐望紅[9]在中國上海做了一個(gè)大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，統(tǒng)計(jì)了自1997～2001年患子宮內(nèi)膜癌的婦女，發(fā)現(xiàn)育齡期婦女的肥胖與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有關(guān)，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果為PCOS中肥胖患者的子宮內(nèi)膜異常增生率高于非肥胖患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能為女性脂肪組織是雌激素腺外轉(zhuǎn)化的重要場所，脂肪組織中的芳香化酶可將T轉(zhuǎn)化為雌激素，肥胖患者腺外轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，且肥胖可降低性血中激素結(jié)合球蛋白水平。

綜上所述： PCOS患者內(nèi)分泌特征包括高雄激素血癥、肥胖及IR-高胰島素血癥，它們之間相互影響，形成代謝紊亂的惡性循環(huán)。它們不僅通過抑制排卵導(dǎo)致子宮內(nèi)膜長期受雌激素作用導(dǎo)致增生異常，且它們可直接作用于子宮內(nèi)膜，對PCOS患者子宮內(nèi)膜異常增生有著重要作用。

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編輯/申磊