慢性心力衰竭患者利尿劑治療方法的現(xiàn)狀

摘要：心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血能力受損而引起的臨床綜合征，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。在美國(guó)和歐洲，約有90%[1-2]的心衰患者由于存在水鈉潴留現(xiàn)象而住院，將近40%[3]的心衰患者由于水鈉潴留未得到控制而再次住院。水鈉潴留與心衰的惡化及高死亡率有關(guān)[4]，因此控制水鈉潴留是治療心衰的基石，而利尿劑是目前惟一可以充分控制心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的藥物[5]，但現(xiàn)今利尿方法多種多樣，利尿效果褒貶不一。現(xiàn)就慢性心力衰竭患者利尿劑治療方法的現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；利尿劑 ；治療方法

1 利尿劑的分類(lèi)及作用機(jī)制

傳統(tǒng)用于治療心衰的利尿劑有袢利尿劑、噻嗪類(lèi)利尿劑和醛固酮受體拮抗劑三類(lèi)。袢利尿劑主要作用于髓袢升支粗段，干擾K -Na -2C1-的共同轉(zhuǎn)運(yùn)，具有強(qiáng)大的利尿作用[6]。目前臨床上常用的有：呋塞米、布美他尼以及托拉塞米[7]。

噻嗪類(lèi)利尿劑主要作用于遠(yuǎn)曲小管始端的利尿劑，影響Na -Cl-的共同轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。臨床上常用的是氫氯噻嗪。

醛固酮受體拮抗劑：通過(guò)抑制 K-Na 交換產(chǎn)生弱的保鉀利尿作用[6]。臨床上常用的是螺內(nèi)酯。

2 急性心衰患者的利尿方法

有研究指出：約66%的急性心衰患者存在水鈉潴留情況[8]；其中約90%的急性心衰患者會(huì)選擇靜脈使用袢利尿劑[9]，一項(xiàng)關(guān)于急性心衰患者使用袢利尿劑的研究中發(fā)現(xiàn)：約有84%的患者靜脈使用呋塞米，7%的患者靜脈使用布美他尼，而只有2%的患者靜脈使用托拉塞米[10]。

對(duì)于健康患者來(lái)說(shuō)，呋塞米靜脈注射的最大劑量為40mg[11]，其與20mg的托拉塞米或1mg的布美他尼的利尿作用相[12]。急性心力衰竭患者常常選擇靜脈應(yīng)用利尿劑，是因其能較快的緩解患者水鈉潴留的癥狀和體征[13]。水鈉潴留程度嚴(yán)重的患者應(yīng)靜脈給予較大劑量利尿劑；程度輕者可靜脈給予小劑量利尿劑或口服給藥；由于存在個(gè)體差異，不同患者對(duì)同等利尿劑的利尿效果不同。

3 慢性心衰患者的利尿方法

所有有水鈉潴留癥狀或體征以及既往有過(guò)水鈉潴留的心衰患者，均應(yīng)給予利尿劑治療；根據(jù)慢性心衰患者的具體情況選擇靜脈或口服應(yīng)用利尿劑。袢利尿劑是心衰患者中最常用的利尿劑，約85%的慢性心衰患者有長(zhǎng)期口服呋塞米的情況，口服呋塞米的生物利用率為50%，且波動(dòng)范圍較大，約為10%～100%而布美他尼和托拉塞米的生物利用率則較完全，約為80%～100%[14]。由于呋塞米主要經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)患者存在腎功能不全時(shí)，使用呋塞米的利尿效果可能較差，此時(shí)我們可根據(jù)情況選擇經(jīng)肝臟代謝的布美他尼或托拉塞米。

由于并不是所有慢性心衰患者均需要每日利尿，每日利尿易致利尿過(guò)渡，從而發(fā)生低血壓、電解質(zhì)紊亂、腎功能下降、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活等不良反應(yīng)，有研究表明[15]：日間斷利尿在減輕心血管內(nèi)的容量負(fù)荷過(guò)重的基礎(chǔ)上還能兼顧神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的代償作用，可以減少過(guò)渡利尿所致不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 利尿劑抵抗

4.1定義 利尿劑抵抗：指在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用消失或減弱的狀態(tài)[16]。有研究表明：約有25%～30%的心衰患者存在利尿劑抵抗現(xiàn)象。因此利尿劑抵抗的治療也是心衰患者利尿治療中的重要部分。

4.2利尿劑抵抗的利尿治療

4.2.1間歇性靜脈注射利尿劑 心衰患者由于利尿劑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生了變化，利尿劑難以達(dá)到利尿效應(yīng)的閾值?？诜蝗椎纳锢寐始s為50%，靜脈應(yīng)用時(shí)相當(dāng)于將利尿劑的劑量加倍，所以靜脈應(yīng)用利尿劑可能會(huì)改善這一狀況。但值得注意的是，布美他尼和托拉塞米生物利用率較完全，約為80%～100%，因此口服和靜脈應(yīng)用基本上沒(méi)有區(qū)別。

4.2.2持續(xù)靜脈滴注利尿劑 持續(xù)靜脈滴注利尿劑可使利尿劑持續(xù)保持有效的藥物濃度，使利尿效果不致減弱。有研究表明：持續(xù)靜脈滴注利尿劑較間接性靜脈注射利尿劑的具有利尿效果更強(qiáng)、住院時(shí)間更短、對(duì)腎功能的影響更小，以及死亡率更低等優(yōu)勢(shì)[17]。

4.2.3多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用 多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用起到了協(xié)同利尿的作用。由于噻嗪類(lèi)利尿劑為中效利尿劑，且在腎功能受到中度損害（GFR< 30 ml/ min ）時(shí)的利尿效果喪失[18]，因此較少單獨(dú)用于心衰患者的治療。Wollam et[19]發(fā)現(xiàn)：呋塞米劑量加倍的利尿效應(yīng)不及小劑量呋塞米聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑的利尿作用。且噻嗪類(lèi)利尿劑和袢利尿劑的作用部位不同，臨床上常常將其聯(lián)合應(yīng)用用于改善利尿劑的抵抗?fàn)顟B(tài)。Fliser發(fā)現(xiàn)[20]，噻嗪類(lèi)利尿劑和袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用后利尿效應(yīng)增強(qiáng)也同樣適用于腎功能不全的患者。但聯(lián)合利尿治療易發(fā)生電解質(zhì)紊亂、腎功能下降等不良反應(yīng)，因此在聯(lián)合應(yīng)用期間，我們應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)、腎功能情況。我們還可根據(jù)具體情況加用醛固酮受體拮抗劑，其具有保鉀、保護(hù)心臟的作用，聯(lián)合應(yīng)用不僅可以加強(qiáng)利尿作用、減少發(fā)生電解質(zhì)紊亂的機(jī)會(huì)，還可改善心衰患者的預(yù)后，降低死亡率。

4.2.4高滲鹽聯(lián)合大劑量呋塞米 利尿劑抵抗主要是因?yàn)檠軆?nèi)血容量減少以及腎臟灌注不足所致。理論上高滲鹽有增加血管內(nèi)血容量、減輕水腫、維持動(dòng)脈血管的功能[21]。一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)[22]，將60例難治性重度心衰患者分為兩組：第一組心衰患者靜脈給予大劑量的呋（500～1000mg ）+高滲鹽（1.4%～4.6% Nacl 150ml），2次/d；第2組僅靜脈予其同等劑量的呋塞米，2次/d；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：接受高滲鹽治療組的利尿作用更強(qiáng)、住院時(shí)間更短。在隨訪(fǎng)的（31±14）個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，接受高滲鹽治療組的生存率更高[23-24]。高滲鹽可增加腎臟灌注，加強(qiáng)呋塞米的利尿作用，有助于改善利尿劑抵抗?fàn)顟B(tài)[25]。

4.2.5聯(lián)合應(yīng)用改善腎臟血流的藥物 短期應(yīng)用改善腎臟血流的藥物（如：多巴胺），可增加腎臟血流量，使腎小球?yàn)V過(guò)率升高，與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可提高利尿效果，改善利尿劑抵抗。

5 其他利尿方法

5.1超濾 超濾是利用體外裝置維持體內(nèi)體液的穩(wěn)態(tài).因其具有消除血管外的血容量，而對(duì)血管內(nèi)的血容量無(wú)影響的特點(diǎn)而有別于其他的利尿方法[26-27]。超濾在利尿、利鈉的同時(shí)不會(huì)致RAAS系統(tǒng)和SNS系統(tǒng)過(guò)渡激活，而且發(fā)生傳統(tǒng)利尿劑所致不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)也較少，其安全性較好[28]。但對(duì)于超濾能否改善心衰患者的預(yù)后尚不清楚。無(wú)腎功能不全或存在輕度腎功能不全的心衰患者可從單純的超濾中獲益，而伴有中-重度腎功能不全的心衰患者，為了維持心功能和代謝功能的穩(wěn)定，超濾的同時(shí)還需要進(jìn)行血液透析[29]。超濾還常用于急性心衰和利尿劑抵抗的治療，但由于超濾治療的費(fèi)用高于利尿劑治療的費(fèi)用，因此目前還較少應(yīng)用于臨床。

5.2精氨酸加壓素受體拮抗劑 目前，臨床上使用的是考尼伐坦和替伐普坦。其主要通過(guò)阻斷腎臟集合管血管加壓素受體，促進(jìn)利尿，而不利鈉，可有效地改善低鈉血癥患者的血鈉濃度[28]，其主要適用于稀釋性低鈉血癥或伴有低鈉血癥的心衰患者。由于心衰患者低鈉血癥的發(fā)生率較低，觀察其利尿效果的前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)資料也不足，因此精氨酸加壓素受體拮抗劑用于心衰患者治療的臨床價(jià)值有限。

5.3腺苷受體拮抗劑 目前，臨床上使用的是KW-3902。其主要通過(guò)抑制腎臟的管-球反饋機(jī)制達(dá)到利尿、利鈉的作用[30]。有研究表明其在利尿利鈉的同時(shí)，不會(huì)對(duì)心臟和腎臟產(chǎn)生不良影響[28]，但由于這一觀點(diǎn)的臨床試驗(yàn)證據(jù)不足，因此其用于心衰患者的治療尚需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

5.4血管舒張劑 利鈉肽、ET-1受體拮抗劑以及心臟松弛素都屬于血管舒張劑[31]。我們最熟悉的利鈉肽是重組腦鈉肽，它不僅可以改善血流動(dòng)力學(xué)，還可促進(jìn)利尿、利鈉。但是這些藥物的有效性和安全性尚需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

6 展望

綜上所述，心衰患者的利尿方法仍然具有很大的優(yōu)化空間，值得我們更加深入的研究和探索。

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編輯/蘇小梅