肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌研究進(jìn)展

摘要：簡述了肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、臨床分型、診斷、治療等的最新研究進(jìn)展，加深對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的認(rèn)識程度，以助于提高肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的早期診斷率及指導(dǎo)幫助改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；診斷；治療

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）也稱為外周型膽管癌、膽管癌之肝內(nèi)型，是肝內(nèi)膽管被覆上皮發(fā)生的、起源于肝段膽管一直到赫令氏管膽管上皮的一種原發(fā)性肝癌，在日本，肝內(nèi)膽管癌被認(rèn)為是一種源于Ⅱ級以遠(yuǎn)的肝內(nèi)膽管病變[1]。ICC的發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌（HCC），占原發(fā)性肝癌的10%～15%[2]。ICC是一種相對比較少見的癌癥，因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，所以早期診斷困難，患者就診時大多病期較晚，只有少數(shù)病人能行手術(shù)切除，預(yù)后極差。本文通過對近期相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以了解ICC的最新研究進(jìn)展。

1流行病學(xué)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌屬較少見的惡性腫瘤，約占消化道惡性腫瘤的3%，以55～75歲女性多見。泰國為高發(fā)區(qū)，發(fā)病率可達(dá)96/10萬，我國、東南亞及澳大利亞等低發(fā)區(qū)發(fā)病率僅0.2/10萬。近年來，ICC的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢：Shaib等利用代表美國總?cè)丝?0%～14%的SEER數(shù)據(jù)庫，采用經(jīng)過年齡標(biāo)化的資料，結(jié)果顯示：ICC的發(fā)病率，從1975～1979年的0.32/10萬，提高到1995～1999年的0.85/10萬，增加了165%[3]。Hsing等也報(bào)道了上海ICC的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[4]。

2臨床表現(xiàn)

ICC通常是在患者體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，常表現(xiàn)為肝臟腫塊。主要的臨床表現(xiàn)有腹痛、畏寒發(fā)熱、乏力、納差、消瘦等，若合并結(jié)石并累及肝門部時，則可出現(xiàn)黃疸[5]。

3臨床分型

日本肝癌研究小組根據(jù)ICC的大體形態(tài)學(xué)表現(xiàn)將其分為三型：腫塊型、管周浸潤型及管內(nèi)生長型[6]。60%～80%的ICC為腫塊型；15%～35%為管周浸潤型，多表現(xiàn)為沿膽道樹和門脈彌漫性浸潤，并導(dǎo)致膽道狹窄伴周圍膽管擴(kuò)張；8%～29%為管內(nèi)生長型，多表現(xiàn)為沿膽管表面蔓延的乳頭狀、息肉樣或顆粒樣生長。ICC的臨床分型多可以用B超、CT、MRI鑒別。

4診斷

4.1實(shí)驗(yàn)室檢查 目前ICC可用的腫瘤標(biāo)志物缺乏敏感性和特異性，CA19-9被認(rèn)為是最敏感的診斷和隨訪ICC的血清標(biāo)志物，其血清水平高于100U/ml對膽管上皮癌診斷的敏感性為53%，特異性最高可達(dá)90%。而CEA或CA125應(yīng)用于ICC時，敏感性和特異性均較差。覃懷成等曾應(yīng)用ROC曲線評價CA19-9、CA125、CEA 聯(lián)合檢測對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診斷價值并得出結(jié)論：聯(lián)合檢測CA19-9、CA125、CEA對肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌有重要診斷意義。

4.2影像學(xué)檢查

4.2.1 B超 超聲是ICC的首選影像學(xué)診斷方法，具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等特點(diǎn)。ICC在超聲聲像圖上表現(xiàn)多種多樣，特異性不明顯。毛楓等總結(jié)了ICC在灰階超聲上的一些特征性表現(xiàn)：①ICC多為低回聲，部分腫塊內(nèi)部可出現(xiàn)條索狀高回聲，后方可伴有輕度衰減；②腫塊的形態(tài)大多不規(guī)則或欠規(guī)則，邊界不清；③腫塊多為單發(fā)，也可多發(fā)并侵人肝臟其他葉，左右葉發(fā)病無明顯差別；④腫塊內(nèi)部多無液化，但腫塊較大時可呈混合性回聲，內(nèi)部出現(xiàn)液化壞死；⑤由于ICC腫塊內(nèi)部纖維成分較多，質(zhì)地較硬，可使肝臟出現(xiàn)肝葉萎縮、變形或\"臍凹\"等現(xiàn)象；⑥患者常出現(xiàn)肝門部或胰腺周圍淋巴結(jié)腫大，腫塊周圍常伴有子結(jié)節(jié)，但門靜脈癌栓少見；⑦肝臟回聲一般較好，無明顯肝硬化表現(xiàn)或僅有輕度肝硬化。ICC多為乏血供腫瘤，彩色多普勒超聲一般表現(xiàn)為簇狀、短線狀或彩點(diǎn)狀血流，但也有部分腫塊為富血供型，此時應(yīng)結(jié)合其他影像特征綜合判斷。

4.2.2 CT CT是ICC的是主要輔助檢查手段之一，在判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨近組織器官侵犯及擴(kuò)散范圍方面優(yōu)于B超，對早期診斷及手術(shù)治療具有重要的指導(dǎo)作用，。王剛總結(jié)了ICC在CT上的一些特征性表現(xiàn)：①平掃呈邊緣模糊的低密度影；②增強(qiáng)動脈期輕度多樣性不均勻強(qiáng)化；③延時期持續(xù)漸進(jìn)性、向心性強(qiáng)化；④肝葉萎縮、周圍膽管擴(kuò)張及肝臟邊緣包膜凹陷是其重要間接征象。ICC在CT上的表現(xiàn)需與肝細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移瘤、肝血管瘤、肝膿腫等疾病相鑒別，除了上述ICC在CT上的特征性表現(xiàn)外，還應(yīng)結(jié)合相關(guān)病史及其他影像學(xué)檢查綜合判斷。

4.2.3 MRI MRI對軟組織的分辨率比CT更高，對組織和血流信號高度敏感，增強(qiáng)掃描呈連續(xù)動態(tài)掃描，其增強(qiáng)圖像反映的強(qiáng)化細(xì)節(jié)較CT更多，更有利于觀察肝臟實(shí)質(zhì)、血管及膽管樹結(jié)構(gòu)的異常。ICC在MRI上的特征性表現(xiàn)： T1加權(quán)圖像上為低信號病灶，T2加權(quán)圖像上呈高或稍高信號，中心可見局灶性片狀、條狀或星芒狀低信號區(qū)，而當(dāng)病灶出現(xiàn)壞死或黏液化時，T2加權(quán)圖像上則呈明顯高信號。

5 ICC的治療

5.1手術(shù)切除 手術(shù)切除是 ICC 的最佳治療方案。手術(shù)切除的主要目標(biāo)為：①腫瘤完全切除；②切緣陰性；③保留合適的殘留肝；④緩解膽道梗阻引起的相關(guān)癥狀。閆學(xué)強(qiáng)等[7]總結(jié)了ICC根治性切除的手術(shù)指征：①患者一般情況尚可，無明顯心、肺、腎功能不全；②凝血酶原時間（PT）延長不超過正常對照值3秒；③肝功能（總蛋白、ALT及白/球比值） 基本正常，無腹水但可有阻塞性黃疸；④影像學(xué)檢查：腫瘤局限于肝臟一側(cè)或相鄰的幾個肝段內(nèi)；⑤無腫瘤侵犯的肝臟有明顯的代償性增大；⑥無肝外轉(zhuǎn)移（不包括肝外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）；⑦對于發(fā)生癌栓的患者：癌栓需位于左肝管或右肝管、肝總管、膽總管。

手術(shù)切除后影響預(yù)后的因素主要有：腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前CA19-9水平、手術(shù)切緣及臨近組織器官侵犯等，其中，手術(shù)切緣和腫瘤數(shù)目是獨(dú)立預(yù)后因素。也有學(xué)者認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后影響生存率的重要獨(dú)立影響因素，所以建議應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。

總的來說，由于ICC臨床表現(xiàn)無特異性，患者就診時多處于疾病晚期，故手術(shù)切除率較低，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，長期療效仍不理想，術(shù)后5年生存率據(jù)報(bào)道只有29.2%。

5.2射頻消融 射頻消融具有能預(yù)測及掌控治療范圍、實(shí)時監(jiān)測靶區(qū)溫度、自動調(diào)溫控溫功能確保完全滅活腫瘤、可重復(fù)治療肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶、成本-效益高等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛使用于HCC的治療，但在ICC中還較少使用。射頻消融對不能手術(shù)切除的ICC患者具有重要意義，可顯著延長其生存期，但若腫瘤過大或者位置居中，則不能行射頻消融治療，因?yàn)槟[瘤過大（如大于3～5cm）可影響射頻消融效果，而且靠近肝門的腫瘤在射頻消融后可引起嚴(yán)重的膽道并發(fā)癥。Fu等的研究表明，射頻消融對不能切除或復(fù)發(fā)ICC來說是一種安全有效的治療手段，其并發(fā)癥發(fā)生率約為3.6%，1，5年生存率分別為84.6%及28.9%。

5.3化療 對不能手術(shù)切除的ICC患者來說，還可考慮行化療延長生存期、提高生存質(zhì)量?；煼绞桨ㄈ砘?、TACE等。目前研究較多的是5FU單藥、吉西他濱單藥及各種聯(lián)合其他藥物的化療方案，其中，5FU聯(lián)合多柔比星，表柔比星，順鉑，洛莫司汀，絲裂霉素C或紫杉醇的化療方案和吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物（順鉑或奧沙利鉑）的化療方案效果較好，但聯(lián)合方案的毒副反應(yīng)較單藥重。

5.4放療 由于ICC多對放療不敏感，故是否需要輔助放療尚有爭論。Shinohara等研究了3839例ICC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后接受放療比單行手術(shù)治療的生存率有改善，而單行放療比不治療的患者生存率又有改善。Chen等的研究表明，放療可提高生存率及緩解癥狀，完全緩解率和部分緩解率分別為8.6%和28.5%，對有黃疸的患者，完全緩解率和部分緩解率分別為36.8%和31.6%，放療組和未放療組之間的1年生存率分別為38.5% 和16.4%，2年生存率分別為9.6% 和4.9%，中位生存期分別為9.5個月和5.1個月（P = 0.003）。所以，關(guān)于是否需要輔助放療仍需進(jìn)一步研究。

5.5 肝移植 肝移植對ICC的治療效果一直不佳，故ICC患者是否適合行肝移植治療尚存爭議，一些學(xué)者甚至認(rèn)為ICC為肝移植的禁忌癥。張彤等研究了11例行肝移植的ICC患者，發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后生存時間為2.5～53個月，中位生存時間為9.0個月，肝移植術(shù)后死亡率54.5%，腫瘤復(fù)發(fā)率45.5%，腫瘤復(fù)發(fā)時間平均在術(shù)后3.8個月，腫瘤復(fù)發(fā)死亡患者平均存活時間為7.5個月。同樣地，黃磊等認(rèn)為ICC肝移植不能獲得超過50%的5年生存率，在目前肝臟供體嚴(yán)重短缺的情況下，寶貴的肝臟資源應(yīng)該優(yōu)先供給其它可以獲得長期存活的患者。所以就目前來說，ICC并不是肝移植的適應(yīng)癥。

6結(jié)論

ICC的發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌，膽道上皮慢性炎癥使ICC發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，流行病學(xué)研究表明，ICC的發(fā)病率和死亡率均在增加，而肝外膽管癌在減少。手術(shù)切除仍是ICC長期生存的最好選擇，ICC手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高，多發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣陽性及臨近組織器官侵犯等是復(fù)發(fā)的高危因素，這些患者可以考慮輔助治療。對不能手術(shù)切除及復(fù)發(fā)的ICC患者可采用射頻治療，可延長生存期。雖然不能手術(shù)切除的ICC患者總體預(yù)后仍然較差，但吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案仍可以改善預(yù)后。手術(shù)切除后輔以放療可改善患者預(yù)后。目前來說，ICC并不是肝移植的適應(yīng)癥。分子靶向治療與標(biāo)準(zhǔn)療法相結(jié)合，可改善患者預(yù)后。總之，為了改善ICC患者的預(yù)后，疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)理和治療手段還有待進(jìn)一步的研究。

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編輯/王海靜