子宮腺肌病保守治療的研究

摘要：子宮腺肌病是一種常見(jiàn)的婦科良性病變，常規(guī)的治療方法以手術(shù)為主、藥物為輔。手術(shù)全子宮切除術(shù)使生育年齡的女性喪失生育能力并產(chǎn)生多種術(shù)后并發(fā)癥，降低生活質(zhì)量。藥物治療僅短期內(nèi)有效，停藥后癥狀易復(fù)發(fā)，且副作用大。而高強(qiáng)度聚焦超聲作為一種科學(xué)、微創(chuàng)、安全有效的治療方法，中期療效顯著，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，有望成為子宮腺肌病的首選治療方法。

關(guān)鍵詞：子宮腺肌??；保守治療；高強(qiáng)度聚焦超聲

子宮腺肌?。╝denomyosis）屬于子宮內(nèi)膜異位癥的一種特殊類型，為子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層，可以和\"外在性\"或盆腔子宮內(nèi)膜異位癥同時(shí)存在。又因侵入形式不同，分為彌漫型和局限型[1]。子宮腺肌病是一種良性病變，好發(fā)于30～50歲的育齡期婦女，發(fā)病率8.8%～31%不等[2]。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、不孕和子宮增大等。其病因尚未完全明確，一般認(rèn)為與妊娠、分娩及人工流產(chǎn)相關(guān)的創(chuàng)傷、炎癥或持續(xù)高水平雌激素的過(guò)度刺激有關(guān)[3]。

子宮腺肌病的治療方法應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、年齡及生育要求而定，目前常用的保守治療方法可分為保守性手術(shù)治療、藥物治療、血管介入治療及高強(qiáng)度聚焦超聲治療等。

1保守性手術(shù)治療

1.1子宮腺肌瘤切除術(shù) 隨著腹腔鏡技術(shù)在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，目前多采用腹腔鏡下病灶切除術(shù)。適用于年輕、要求保留生育功能的患者，可明顯地改善癥狀，增加妊娠機(jī)會(huì)[4]。但此法僅適用于病灶較為局限的患者，當(dāng)病變?yōu)閺浡詴r(shí)，徹底切除病灶的幾率較小，一般行病灶大部切除，也可相應(yīng)的改善痛經(jīng)、貧血等癥狀，但患者將來(lái)妊娠率較低，可出現(xiàn)妊娠子宮破裂等并發(fā)癥。單純的病灶切除術(shù)術(shù)后疼痛緩解率低，復(fù)發(fā)率高。其機(jī)制在于：病灶切除術(shù)后，殘存的病灶會(huì)再次侵入正常肌層內(nèi)發(fā)展并引起相應(yīng)的癥狀。病灶切除術(shù)后子宮壁的瘢痕及肌層內(nèi)殘余的腺肌病病灶將影響子宮的張力，容易導(dǎo)致術(shù)后妊娠的流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至子宮破裂等[5]。

1.2子宮內(nèi)膜及肌層切除術(shù) 子宮內(nèi)膜切除術(shù)適用于子宮內(nèi)膜和子宮肌層交界處的病灶，或者浸潤(rùn)肌層較淺的病灶。在宮腔鏡下切除子宮內(nèi)膜的同時(shí)，還可一并切除3～4cm的淺肌層浸潤(rùn)的病灶，可有效改善痛經(jīng)、月經(jīng)量過(guò)多等癥狀。子宮內(nèi)膜切除術(shù)后痛經(jīng)緩解的機(jī)制尚不完全明確，可能與子宮內(nèi)膜切除術(shù)后內(nèi)膜來(lái)源的前列腺素減少有關(guān)[6]。手術(shù)操作過(guò)程中要保證手術(shù)切割子宮內(nèi)膜的深度和廣度，防止切割深度不足及漏切，是保證術(shù)后療效的重要因素。常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥為宮腔粘連、不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。

1.3腹腔鏡下子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)（uterine arterial blockage，UAB） 腹腔鏡下子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)是在腹腔鏡下阻斷雙側(cè)子宮動(dòng)脈，使異位病灶缺血、缺氧壞死，進(jìn)而達(dá)到緩解痛經(jīng)，減少月經(jīng)量的目。此法適用于月經(jīng)量增多、無(wú)生育要求的女性。其優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、失血少、術(shù)后并發(fā)癥少等，對(duì)卵巢功能的影響也相對(duì)較小。其機(jī)制在于：子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)雖然阻斷子宮動(dòng)脈主干，使子宮動(dòng)脈卵巢支血流減少，但術(shù)后卵巢血管網(wǎng)重新建立了豐富的側(cè)支循環(huán)，卵巢動(dòng)脈的血流無(wú)明顯變化，保持了正常卵巢功能。但其缺點(diǎn)是存在痛經(jīng)癥狀緩解不明顯、病灶復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2藥物治療

2.1孕激素受體水平拮抗劑 米非司酮為人工合成的19-去甲基睪酮的衍生物。它競(jìng)爭(zhēng)性的與孕激素受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)源性孕激素?zé)o法發(fā)揮作用；而且游離的孕激素還對(duì)下丘腦一垂體一卵巢軸起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制卵巢功能，造成無(wú)排卵，同時(shí)干擾月經(jīng)周期，使子宮腺肌病患者盆腔疼痛減輕，子宮體積縮小。短期應(yīng)用效果顯著，出現(xiàn)的副反應(yīng)機(jī)率較低[8]。

吳艷等[9]研究表明，小劑量、長(zhǎng)療程（月經(jīng)第5d開(kāi)始口服米非司酮10mg，1次/d，連續(xù)服用12個(gè)月）使用米非司酮對(duì)圍絕經(jīng)期的子宮腺肌病患者有較好的療效。長(zhǎng)期服用不但可以緩解痛經(jīng)，縮小子宮體積，還可誘導(dǎo)閉經(jīng)甚至絕經(jīng)，有利于降低痛經(jīng)及月經(jīng)失調(diào)的復(fù)發(fā)率，使圍絕經(jīng)期患者避免手術(shù)創(chuàng)傷。由于米非司酮抑制孕激素受體轉(zhuǎn)錄的效應(yīng)是可逆的，故用藥患者于停藥3～6w后都能恢復(fù)月經(jīng)。長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)潮熱、多汗、陰道干澀等圍絕經(jīng)期癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、血脂異常等。

2.2促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a） 為人工合成的十肽類化合物，能促進(jìn)垂體細(xì)胞分泌黃體生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)垂體產(chǎn)生降調(diào)作用，可使LH和FSH分泌急劇減少。有研究表明，GnRH-a可直接作用于子宮內(nèi)膜異位癥內(nèi)膜細(xì)胞，降低異位癥內(nèi)膜細(xì)胞VEGF表達(dá)，抑制異位癥內(nèi)膜細(xì)胞的血管形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。子宮腺肌病患者連續(xù)使用GnRH-a后子宮縮小，患者閉經(jīng)，痛經(jīng)消失，此療法稱為\"藥物性卵巢切除\"[10]，適用于有生育要求的患者。但長(zhǎng)期應(yīng)用GnRH-a可產(chǎn)生低雌激素引起的潮熱、多汗、陰道干燥、可逆性的骨密度降低等副作用，可通過(guò)反向添加療法如加用雌激素、孕激素或減少GnRH-a用量的反減療法，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS） 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS），商品名曼月樂(lè)，是一種含左炔諾孕酮的T型的宮內(nèi)節(jié)育器。其發(fā)揮效能的機(jī)制為：宮內(nèi)持續(xù)緩慢釋放左炔諾酮，直接作用于子宮內(nèi)膜，使其蛻膜樣變、上皮萎縮退化，使月經(jīng)量明顯減少甚至閉經(jīng)；繼而內(nèi)源性前列腺素減少，調(diào)節(jié)內(nèi)膜的雌孕激素受體的表達(dá)，使痛經(jīng)明顯緩解[11]。子宮內(nèi)放置曼月樂(lè)后，靶器官局部的濃度高于血藥濃度，而血液中左炔諾酮濃度相對(duì)低，從而降低了藥物的毒副作用。對(duì)卵巢功能的抑制作用小是其獨(dú)特于其他激素類避孕藥的另一個(gè)特點(diǎn)。曼月樂(lè)治療痛經(jīng)臨床有效率較高（83.72%），維持時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)5年。其主要不良反應(yīng)為陰道少量點(diǎn)滴出血，發(fā)生率達(dá)46.7%[12]。

3血管介入治療

子宮動(dòng)脈栓塞（uterine arterial embolization，UAE）是在造影的監(jiān)測(cè)下，選擇性栓塞子宮動(dòng)脈，使侵入子宮肌層的異位內(nèi)膜缺血缺氧壞死，達(dá)到治療子宮腺肌病的目的。對(duì)于子宮體積大、盆腔粘連輕的患者可采用UAE，能明顯減輕疼痛，減少月經(jīng)量，縮小子宮體積，提高患者生活質(zhì)量。子宮動(dòng)脈的超選擇插管與適當(dāng)大小的栓塞劑是影響栓塞效果的主要因素。DSA造影顯示子宮腺肌病病灶血管血管較為致密、細(xì)小， 病灶分布彌散， 因而所使用栓塞劑顆粒越小， 劑量越大， 栓塞效果越好；但同時(shí)由于子宮-卵巢吻合支直徑小于500μm ，直徑較小的栓塞劑顆粒會(huì)造成卵巢等非靶器官栓塞的危險(xiǎn)。目前國(guó)外多推崇使用直徑350～500μm的聚乙烯醇（ PVA） 顆粒作為栓塞劑，PVA除可永久性機(jī)械性栓塞血管外，還能侵犯成纖維細(xì)胞，使顆粒周圍組織和鄰近的血管壁纖維化[13]。陳春林[14]等用PVA顆粒加明膠海綿顆粒栓塞子宮動(dòng)脈治療子宮腺肌癥，效果顯著。常見(jiàn)并發(fā)癥有術(shù)后腹痛、發(fā)熱、異位栓塞等。

4高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)（high-intensity focused ultrasound，HIFU）

高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）利用超聲波的穿透性和可聚焦性，將體外低強(qiáng)度超聲波聚焦于體內(nèi)腫瘤靶點(diǎn)，通過(guò)焦點(diǎn)區(qū)高強(qiáng)度超聲波所產(chǎn)生的熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)等使靶區(qū)組織溫度驟升至65℃以上，發(fā)生凝固性壞死，最終通過(guò)機(jī)體的自然防御機(jī)制將壞死組織吞噬清除達(dá)到治療腫瘤的目的。

HIFU作為一種新型的實(shí)體腫瘤無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)，治療子宮肌瘤已有近10年歷史，是一種安全有效的治療方法。有研究表明，HIFU對(duì)于以痛經(jīng)為主、伴或不伴有經(jīng)量增多的子宮腺肌病患者有較好的療效。HIFU通過(guò)上述效應(yīng)致病灶組織發(fā)生凝固性壞死，異位的子宮內(nèi)膜功能喪失，阻斷了其對(duì)卵巢激素的周期性反應(yīng)引起的出血和炎癥介質(zhì)釋放，從而有效緩解甚至消除痛經(jīng)等臨床癥狀。89.9%的患者痛經(jīng)癥狀得到不同程度的持續(xù)改善[15]。能效因子（Energy efficiency factor，EEF）即消融單位組織所需的能量，EEF可作為HIFU消融子宮腺肌病的量化指標(biāo)，直接反映了超聲消融能效關(guān)系的規(guī)律性。在其他因素相同的情況下，EEF與病灶腹側(cè)面到皮膚的距離、增強(qiáng)MRI早期病灶的強(qiáng)化程度明顯的正相關(guān)。因而術(shù)中使用縮宮素（縮宮素80U+5%葡萄糖溶液500mL，以20～30滴/min，靜脈滴注）可減少病灶內(nèi)血流灌注，提高超聲消融效率。而病灶最大徑、年齡和EEF間存在負(fù)相關(guān)，可能與病灶組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，有利于能量沉積有關(guān)[16]。術(shù)后常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為少量陰道流血或者血性分泌物，給予對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)[17]。

HIFU子宮腺肌病可有效緩解臨床癥狀，具有較好的中期療效，可作為子宮腺肌病保守治療的一種新方法。進(jìn)一步的多中心、大樣本臨床對(duì)照研究，可以為其臨床應(yīng)用價(jià)值提供更科學(xué)的證據(jù)。

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編輯/申磊