姜黃素治療肝纖維化研究進展

摘要：目的 總結(jié)姜黃素治療肝纖維化機制。方法 收集近5年關(guān)于姜黃素治療肝纖維化的文獻資料進行整理。結(jié)果 姜黃素有很好的治療肝纖維化的作用，通過影響HSC等。結(jié)論 姜黃素能夠達到減輕及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程，并對多環(huán)節(jié)、多靶點具有抑制，在治療上具有綜合優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；姜黃素；氧化應(yīng)激

現(xiàn)代醫(yī)學中，肝纖維化被認為是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的主要中間環(huán)節(jié)，但肝纖維化形成機制尚未明確，中藥姜黃可以有效控制肝纖維化的發(fā)展，姜黃素（ curcumin） 是從姜黃的根莖中提取的一種酚性色素，毒性低；近年來，多種臨床和實驗研究表明，姜黃素具有抗纖維化、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性 ，本文主要從姜黃素減少氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減少肝纖維化的角度進行論述。

1 肝纖維化形成機制及氧化應(yīng)激反應(yīng)

目前，肝纖維化較為廣泛認可的是肝細胞的慢性損傷、炎癥的不斷發(fā)生和組織的不斷修復造成了大量細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積導致肝細胞的纖維化，正常情況下，肝星狀細胞（HSC）通常處于靜息狀態(tài)，起著儲存脂肪和合成維生素A，和分泌多種膠原酶及少量細胞外基質(zhì)等作用。當肝臟結(jié)構(gòu)等發(fā)生改變時，導致星狀細胞活化，活化后的星狀細胞具有增殖、表達平滑肌A-肌動蛋白（ A-SMA ）調(diào)節(jié)收縮、分泌細胞因子、產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物、合成大量細胞外基質(zhì)的功能[1]。星狀細胞被激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)和最后通路[2]。氧化應(yīng)激（oxidative stress）為機體活性氧成分與抗氧化系統(tǒng)之間平衡失調(diào)應(yīng)起的一系列適應(yīng)性的反應(yīng)，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。該反應(yīng)涉及許多疾病，如動脈硬化癥、帕金森氏病和阿茲海默病。隨著氧化應(yīng)激概念的提出，氧化應(yīng)激（ROS）與肝纖維化，特別是與HSC激活的關(guān)系日益受到關(guān)注[3]。

2 姜黃素抗肝纖維化的作用機理

2.1姜黃素可促進正常HSC降解 國外Cubero等研究表明氧化應(yīng)激可以誘導肝星狀細胞活化，活化后會產(chǎn)生膠原 [4]，還產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），并可以將裂解MMPS酶原活化， 還能合成MMPS活性調(diào)節(jié)因子，如合成的MMP-2 酶原的活化位于HSC的表面， 能降解W 型膠原， 因此提示活化的HSC可能會降解位于該細胞周圍的正常肝臟基質(zhì)（主要是IV 型膠原）。調(diào)節(jié)ECM 降解[5]。減少MMP-2 表達可能是治療肝纖維化的有效方法之一。黃建賢等建立大鼠四氯化碳（CCl4） 肝纖維化模型， 以不同劑量姜黃素處理各模型動物，檢測肝組織纖維化程度和肝組織及HSC 基質(zhì)金屬蛋白酶- 2（MMP-2） 的表達，研究顯示姜黃素治療可以抑制纖維化肝組織和肝星狀細胞MM P-2的表達，抑制CCl4 誘導的大鼠肝纖維化[6]。

國內(nèi)劉景章等應(yīng)用圖像分析法進行定量分析39例手術(shù)切除的肝組織標本回復引導半胱氨酸豐富蛋白含kazal基元（RECK）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的變化，基質(zhì)金屬蛋白酶在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中可能起重要作用[7]。

2.2姜黃素可誘導HSC 凋亡 人的HSC完全活化后，基本不會出現(xiàn)自然凋亡[8]。只有在當其蛋白合成或者轉(zhuǎn)錄被抑制的情況下， 才能夠觀察到線粒體驅(qū)動的凋亡，因此若HSC大量進入凋亡時期則有利于肝纖維的逆轉(zhuǎn)。平鍵等通過研究體外分離培養(yǎng)大鼠HSC，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制Bc-l 2的表達，而促進B ax的表達，從而提高B ax /B c-l 2比值，提示姜黃素干預(yù)使得Bax-B ax同二聚體多于Bax-Bc-l 2異二聚體，而促進細胞凋亡，并且對二者的作用依賴于PPARC信號途徑， 是其誘導HSC 凋亡的重要機制[9]。

舒建昌等觀察姜黃素對體外培養(yǎng)肝星狀細胞（ HSC） 增殖與凋亡的影響，得出結(jié)論姜黃素可顯著抑制HSC 增殖， 呈時間和劑量依賴性 使細胞周期停滯于G2/M 期[10]。姜黃素還對D- 氨基半乳糖及卡介苗加脂多糖誘導的小鼠急性肝損傷有保護作用，誘導HSC凋亡[11-12]。

2.3姜黃素能夠有效提高肝臟內(nèi)部分酶活性 超氧化物歧化酶SOD與谷胱甘肽過氧化物酶GSH- Px可以清除由活性氧和？OH誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化物，保護細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整性，楊開艷等研究姜黃素對脂多糖激活的小膠質(zhì)細胞誘導型iNOS 表達的影響，結(jié)果表明20 Lmo l/ L 姜黃素能夠有效提高細胞SOD 和GSH- Px 的活性， 具有清除氧自由基、脂質(zhì)過氧化物的能力[13]。

2.4姜黃素能夠誘導肝癌細胞凋亡 王偉章等研究姜黃素對人肝癌細胞Sk-hep-1體外抗癌作用， 得到姜黃素能夠抑制Sk-hep-1細胞增殖，并誘導其凋亡，推測可能是通過下調(diào)MDR1 mRNA的表達而起作用[14]。

2.5姜黃素可增強免疫、抗氧化 劉鵬等觀察姜黃素對免疫抑制小鼠免疫功能的調(diào)控作用，結(jié)果顯示姜黃素可提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬指數(shù)， 增加B細胞產(chǎn)生抗體能力， 還能夠增強免疫抑制小鼠脾淋巴細胞的增殖，對固有免疫和適應(yīng)免疫均有一定的增強作用[15]。

在與其他多酚類化合物（ 白藜蘆醇和槲皮素） 比較， 發(fā)其能夠增加細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平，使得姜黃素在清除ROS 方面更快[16]。還原型谷胱甘肽水平能激活肝臟內(nèi)多種酶從而促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，可以轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄。

此外，目前有人體試驗表明， 即使以8 g/ d 持續(xù)給藥3 個月，也未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

從目前研究來看，姜黃素減少肝纖維化的作用機制還未足夠明確，但其效果毋庸置疑。姜黃素可以加速體內(nèi)酸性物質(zhì)代謝，誘導肝形狀細胞的凋亡，種種作用機制顯示姜黃素的價值，此外姜黃素對肝纖維化的治療起效時間、作用效果能達到何種程度，對不同病因?qū)е碌睦w維化能否達到怎樣的效果，以及姜黃素可否與其他藥物結(jié)合共同治療肝纖維化，種種問題有待進一步實驗研究。

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編輯/蘇小梅