造血干細胞移植在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床應用

造血干細胞移植是指對患者行化療、放療及免疫移植等預處理治療后，輸注供者或自身造血干細胞，從而建立正常造血和免疫系統(tǒng)的一種治療方法。根據(jù)造血干細胞來源可分為異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）、同卵雙生間的同基因造血干細胞移植和自體造血干細胞移植（auoto-HSCT）。50多年前首次以保存的自體骨髓治療經(jīng)放療/化療后骨髓嚴重抑制患者并取得成功。30多年前Appelbaum等人通過自體骨髓輸注治療一組9例復發(fā)淋巴瘤，其中3例獲得長期無病生存，提示大劑量化療聯(lián)合自體骨髓移植可使部分患者得以治愈[1]，從而奠定了干細胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎。隨著造血生長因子及血細胞單采技術的進步，外周血干細胞移植逐漸取代了骨髓移植，解決了骨髓移植造血重建速度慢、骨髓采集困難等缺點。臨床上應用最多的即auto-HSCT及allo-HSCT，auto-HSCT有花費較低（相對于allo-HSCT）、不受供者來源限制，移植后無排斥反應，移植相關死亡率死亡率較低等優(yōu)點，同時因干細胞來源于自身，其中含有一定量的腫瘤細胞或患者經(jīng)預處理后體內(nèi)仍存在殘留腫瘤細胞，故復發(fā)率相對于allo-HSCT較高。相反的，allo-HSCT有移植物抗腫瘤效應，復發(fā)率相對較低，可能是治愈某些血液系統(tǒng)腫瘤的唯一方法，但供者來源不足、花費較高，多數(shù)患者存在移植物抗宿主病（GVHD），移植相關死亡率較高。臨床上應該充分綜合考慮，選擇合適的治療方案以盡量提高患者的生存質(zhì)量及延長生存期。

1急性白血病

白血病是起源于造血干細胞的惡性克隆疾病，受累細胞（白血病細胞）增殖失控、分化障礙及凋亡受阻，蓄積于骨髓及其他造血組織中，從而抑制骨髓正常造血并浸潤淋巴結、脾臟等器官，根據(jù)分化程度及自然病程可分為急性和慢性兩大類。多數(shù)急性白血病患者在經(jīng)過化療誘導和鞏固治療后可達到完全緩解，但相當一部分患者在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)仍會復發(fā)。PML-RARa融合基因陽性的急性早幼粒細胞白血病（APL）除外，全反式維A酸（ATRA）的應用使患者預后得到巨大改善，Adès L等人指出APL患者使用ATRA+柔紅霉素+阿糖胞苷強化治療后2年無病生存率可達93%[2]。

NCCN指南根據(jù)細胞遺傳學及分子生物學將急性髓系白血?。ˋML）分為低危、中危及高危組。低危組AML患者在大劑量阿糖胞苷鞏固強化治療后繼續(xù)行維持化療，其無病生存率（DFS）可達到50~60%，且治療相關死亡率僅為8~10%[3]。EORTC/GIMEMA試驗中指出接受allo-HSCT和auto-HSCT的兩組中危AML患者的長期存活率相當，分別為62%、66%，而移植相關死亡率（TRM）分別為17%、6%[4]，allo-HSCT組的TRM明顯高于auto-HSCT，故認為低危AML患者不宜選擇行allo-HSCT治療，可選擇auto-HSCT或者維持化療。

接受維持化療的中?；颊?年總生存率（OS）只有24%，而行allo-HSCT及auto-HSCT的患者5年DFS分別為48.5%、45.2%[4]，F(xiàn)arag等人[5]的研究中比較了auto-HSCT和大劑量阿糖胞苷兩組的5年DFS，其分別為41%、45%，故allo-HSCT、auto-HSCT及大劑量阿糖胞苷化療5年DFS相差不大，均可作為中?；颊呔徑夂蟮囊痪€治療，臨床上可根據(jù)中危AML患者綜合考慮。

臨床上認為急性淋巴細胞白血病患者不宜行auto-HSCT治療。在MRC UKALLⅫ/ECOG E2993臨床研究中，將無合適異基因供者的患者分為auto-HSCT及化療組，前者的5年總生存率（37%）明顯低于后者（46%），差異有統(tǒng)計學意義[6]。如果能找到合適的異基因供者，可首選allo-HSCT治療。

2淋巴瘤

淋巴瘤（lymphoma）是源于淋巴結和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，根據(jù)組織病理學改變分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩類?；羝娼鹆馨土鍪悄壳爸委熜Ч^好、治愈率較高的惡性腫瘤，通過ABVD等方案化療聯(lián)合放療，患者可良好獲益。

常規(guī)化療可使50~70%的NHL患者獲得完全緩解，但僅有30%可長期無病生存，尤其是對于復發(fā)難治、高度惡性的NHL患者療效欠佳。Philip的研究中將對化療敏感的109例NHL復發(fā)患者分為auto-HSCT組和常規(guī)化療組，auto-HSCT組的5年DFS及OS分別為46%、53%，而常規(guī)化療組僅為12%、32%，明顯低于auto-HSCT組，差異有統(tǒng)計學意義[7]。一項Ⅲ期前瞻性隨機試驗SWOG S9704中將IPI評分高的彌漫侵襲性NHL患者隨機分為兩組，分別為6周期CHOP方案化療加auto-HSCT、8周期CHOP方案化療，因相關研究顯示加用利妥昔單抗（美羅華）能明顯提高CD20+的B細胞淋巴瘤患者的OS及DFS，故兩組中的相應患者采用RCHOP方案化療，結果表明兩組的2年DFS分別為69%、56%，差異有統(tǒng)計學意義[8]。綜上所述，治療失敗的NHL患者及復發(fā)難治性NHL患者的標準治療方案為大劑量化療聯(lián)合auto-HSCT，具有高危因素的CR1期患者的鞏固強化治療也可采用。

3多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓中單克隆漿細胞大量增生，并分泌單克隆球蛋白，引起貧血、高鈣血癥、腎功能不全和骨病等臨床表現(xiàn)的疾病。

NMSG94、MRCM Ⅶ等多項研究得出auto-HSCT治療有效率明顯高于化療組，且無事件生存率及總生存期也明顯優(yōu)于化療組， NCCN指南中已將auto-HSCT作為年輕MM患者的標準一線治療方案[9]。但其生存曲線上不存在平臺期，故學者們提出雙次自體造血干細胞移植（tandem auto-HSCT）。薈萃分析顯示tandem auto-HSCT可提高MM患者總的反應率及無事件生存期，并不能延長總生存期[10]。進一步分層分析，第1次移植未達到VGPR的患者可能于第2次移植后達到VGPR，而第1次已達到VGPR及以上的患者單次及雙次移植療效相當[11]。且因新藥的臨床應用，故認為僅第1次移植中未達到VGPR的患者推薦行tandem auto-HSCT。

Allo-HSCT可能是MM唯一治愈方法，因其有移植物抗骨髓瘤效應，但由于MM發(fā)病年齡偏大，重要臟器功能不全，且受供著來源及經(jīng)濟影響，故不作為一線治療方案。如何能減低預處理強度、降低移植相關死亡率，同時能保留allo-HSCT的GVM效應，auto-HSCT序貫減低劑量allo-HSCT（auto-RIC-allo-HSCT）應運而生[12]。一項長期隨訪研究提示auto-RIC-allo-HSCT治療組的24月非復發(fā)死亡率稍高于單純auto-HSCT治療組，但其5年無病生存率及總生存率明顯高于auto-HSCT治療組[13]，故對于有條件的MM患者來說，auto-RIC-allo-HSCT治療是一個合適的選擇，有治愈MM的可能，值的進一步探索及研究。

綜上所述，造血干細胞移植在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的治療效果是肯定的，在某些疾病上已獲得非常好的療效。但如何提高患者移植前的緩解率、減少移植相關并發(fā)癥、延長無病生存時間及總生存期等問題還需廣大學者進一步探索和研究。

參考文獻：

[1]APPELBAUM F R，HERZIG G P，ZIEGLER J L，et al.Successful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patient with alignant lymphoma[J].Blood，1978，52(1):85-95.

[2]ADS L，CHEVRET S，RAFFOUX E，et al.Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic Leukemia Group[J].Journal of Clinical Oncology，2006，24(36):5703-5710.

[3]傅華睿，黃河．哪些急性白血病患者適合造血干細胞移植[J]．中華移植雜志（電子版），2010，04（2）：127-131

[4]EORTC and GIMEMA Leukemia Groups，SUCIU S，MANDELLI F，et al.Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1):an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial[J].Blood，2003，102(4):1232-1240.

[5]FARAG S K.Outcome of induction and postremission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype:a Cancer and leukemia group B study[J].J Clin Oncol，2005，23(3):482-493.

[6]GOLDSTONE A H，RICHARDS S M，LAZARUS H M，et al.In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia，the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission，and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/[J].Blood，2008，111(4):1827-1833.

[7]PHILIP T，GUGLIELMI C，HAGENBEEK A，et al.Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma[J].New England Journal of Medicine，1995，333(23):1540-1545

[8]STIFF P J，UNGER J M，COOK J，et al.Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial( SWOG S9704) comparing CHOP±R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles followed by autotransplant for patients with high intermediate( H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymph[J].J CLIN Oncol，2011，29(15):8001.

[9]鄒外一，李娟造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤[J]．臨床血液學雜志，2012，25（7）：410-413

[10]KUMAR A，KHARFAN-DABAJA M，GLASMACHER A，et al.Tandem versus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma:a systematic review and meta-analysis[J].Journal of the National Cancer Institute，2009，101(2):100-106.

[11]Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma[J].The New England Journal of Medicine，2003，349(26):2495-2502

[12]International Myeloma Working Group，LOKHORST H，EINSELE H，et al.International myeloma working group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma[J].Journal of Clinical Oncology:Official Journal of，2010，28(29):4521-4530

[13]GAHRTON G，BJORKSTRAND B，IACOBELLI S.Tandem autologous (AUTO-HSCT)/allogeneic reduce intensity conditioning transplantation (RIC) with identical sibling donor versus AUTO-HSCT in previously untreated multiple myeloma (MM):long term follow up of a prospective controlled trial by the EBMT[J].Blood(Ash Annual Meeting Abstract)，2009，114(15):52編輯/王海靜