肝癌微創(chuàng)治療現(xiàn)狀

摘要：肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）目前已成為世界第5位的常見惡性腫瘤，死亡率排名第3位。肝癌的主要治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療。本文對(duì)肝癌微創(chuàng)治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝癌；微創(chuàng)治療；現(xiàn)狀

近年來，肝癌的微創(chuàng)治療得到蓬勃發(fā)展，新的理念、新的技術(shù)、新的成果層出不窮，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)、經(jīng)皮酒精注射(PEI)、經(jīng)皮微波固化(PMCT)、冷凍治療(cryosurgery)、激光消融(L-TA)等微創(chuàng)療法發(fā)展迅速，是一種具有微創(chuàng)性、療效顯著、副作用小、定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)的全新方法，其實(shí)用性、安全性和療效逐步得到臨床的肯定并被推廣應(yīng)用[1，2]。有Meta分析提出微創(chuàng)治療減少失血和輸血的機(jī)率，減少腫瘤切緣陽性率和住院天數(shù)，和肝切除術(shù)相比生存率相似[3]。本文就肝癌微創(chuàng)治療現(xiàn)狀作簡要概述。

1經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)

TACE 1978年由日本大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)部的山田教授提出，其通過栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤缺血、缺氧，從而達(dá)到促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡的目的。對(duì)于手術(shù)不能切除的中晚期肝細(xì)胞癌，TACE是主要的治療方法，其解剖學(xué)基礎(chǔ)為正常肝臟75％血流量來自門靜脈，25％來自肝動(dòng)脈，而肝臟惡性腫瘤90％血供來自肝動(dòng)脈。因此，阻斷肝動(dòng)脈的血供就可以引起肝癌缺血、壞死，而正常肝組織仍然可以通過門靜脈供血。由于藥物通過肝動(dòng)脈直接作用于腫瘤區(qū)，故腫瘤區(qū)藥物濃度比全身給藥高10~100倍，并且由于栓塞作用使藥物的存留時(shí)間從幾小時(shí)延長至數(shù)周，同時(shí)碘化油又可以起到栓塞腫瘤微細(xì)血管的作用，上述原理為TACE治療提供了充分的理論基礎(chǔ)。Si等[4]回顧性分析了行TACE治療的512例不能手術(shù)切除的HCC，1年，2年，3年的總體生存率分別為62%， 43%， 37%，總體的中位生存期達(dá)到15個(gè)月。提示TACE對(duì)姑息性治療的HCC病人是有效的微創(chuàng)治療方法。Zhong等[5]2009年的研究提示，ⅢA期的HCC術(shù)中及術(shù)后輔以TACE治療，預(yù)后明顯優(yōu)于單獨(dú)的肝臟腫瘤切除，進(jìn)一步說明了TACE的確切療效。鐘萍等[6]采用TACE聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素治療原發(fā)性肝癌，患者TACE術(shù)后、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)呈穩(wěn)定持續(xù)下降趨勢(shì)．并在第77d達(dá)到最低點(diǎn).提示重組人血管內(nèi)皮抑素能減少腫瘤血供、提高TACE的療效。TACE在治療中晚期腫瘤的同時(shí)，對(duì)于腫瘤破裂出血的止血治療顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。Kim等[7]分析了35例肝癌破裂出血的患者，其中24例接受了TACE治療，11例保守治療，接受TACE治療的患者30d的生存率達(dá)到83.3%，且無相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

2消融治療

消融治療是對(duì)腫瘤直接應(yīng)用化學(xué)或者熱物理治療，達(dá)到消滅或徹底破壞腫瘤的目的。臨床最為常用的腫瘤消融方式主要有兩大類：化學(xué)消融(chemical ablation)和溫度消融(thermal ablation)。前者最主要的方式為無水酒精瘤內(nèi)注射術(shù)(PEI)，而溫度消融則包括射頻消融治療(RFA)、超聲聚焦療法(HIFU)和冷凍治療等。其中RFA是目前最常用的溫度消融治療方式。

射頻消融系統(tǒng)由射頻發(fā)生器、測(cè)控單元、電極針、皮膚電極和計(jì)算機(jī)五部分組成。該系統(tǒng)與患者共同組成一個(gè)閉合環(huán)路。在B超或CT的引導(dǎo)下將多針電極直接刺入病變組織腫塊內(nèi)，射頻電極針可使組織內(nèi)溫度超過60℃，使細(xì)胞死亡，產(chǎn)生壞死區(qū)域；如局部組織溫度超過100℃，腫瘤組織和圍繞器官的實(shí)質(zhì)發(fā)生凝固壞死，可產(chǎn)生一個(gè)很大的球形凝固壞死區(qū)，凝固壞死區(qū)之外還有43~60℃的熱療區(qū)，在此區(qū)域內(nèi)，癌細(xì)胞可被殺死，而正常細(xì)胞可恢復(fù)，在消除腫瘤的同時(shí)最大限度的保存了正常肝組織。

RFA 治療途徑主要有 3 種：①影像引導(dǎo)下經(jīng)皮 RFA ；②腹腔鏡下 RFA；③開腹術(shù)中 RFA 。目前最常用的方法是 B 超導(dǎo)向下經(jīng)皮 RFA 。薈萃分析表明，在腫瘤完全壞死率、局部控制率、總生存率、無疾病生存率方面RFA均優(yōu)于PEI。因此，RFA是首選的消融治療方式[8，9]。陳偉訓(xùn)等[10]對(duì)60例患者共72個(gè)瘤體， 其中<5cm的瘤體56個(gè)， 均獲一次手術(shù)熱凝損毀， 術(shù)后1w~4個(gè)月內(nèi)AFP或CEA、 CA199腫瘤指標(biāo)均轉(zhuǎn)陰。CT復(fù)查： 平掃和增強(qiáng)掃描腫塊均為低密度影。直徑≥5cm的瘤體16個(gè)，術(shù)后1~2個(gè)月內(nèi)CT提示腫瘤熱凝損毀， 完全緩解 2例，部分緩解3例，好轉(zhuǎn) 4例，穩(wěn)定 4例，進(jìn)展 3例，總有效率31.3%。說明射頻消融術(shù)對(duì)腫瘤<5cm的肝癌短期療效較好，RFA對(duì)直徑≥5cm的瘤體療效欠佳，但可以作為姑息性治療手段的補(bǔ)充。臺(tái)灣 Liu 等[11]對(duì)日本1990～2008所有小肝癌病例的薈萃分析顯示，RFA 組與肝切除組術(shù)后1年、3年和隨訪截止時(shí)總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后1年和3年腫瘤復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 RFA 組在隨訪截止時(shí)腫瘤復(fù)發(fā)率低于肝切除組（P＝0.03）。肝功能較差的HCC患者可能從RFA的治療中獲益，避免肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Ge等[12]研究報(bào)道40例HCC患者行RFA治療，治療前后吲哚菁綠清除率無明顯差異，1年，2年，3年的生存率分別為98.7%，88.8%，76.4%，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC行外科手術(shù)治療療效相當(dāng)。這些研究都指出 RFA與手術(shù)切除的療效相似，但比手術(shù)切除在安全性、創(chuàng)傷性、操作性等方面更有優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)于小肝癌的治療可作為首選方法。

3 TACE與消融聯(lián)合治療

隨著微創(chuàng)介入方法的不斷更新與發(fā)展，聯(lián)合、序貫治療逐年增多， TACE與RFA聯(lián)合治療或序貫治療，可以發(fā)揮各自治療的長處，擴(kuò)展它們單獨(dú)應(yīng)用的適應(yīng)征，將只適用于微創(chuàng)切除治療小HCC的RFA技術(shù)，擴(kuò)展到大HCC和無法切除的HCC，乃至門靜脈分支和肝靜脈存有癌栓的晚期HCC者。碘油栓塞可通過阻斷血流減少\"熱流失效應(yīng)\"，擴(kuò)大消融范圍，同時(shí)部分腫瘤體積縮小，亦減少了消融的次數(shù)。此外，TACE還能控制可能存在的微小病灶，因此可以提高RFA的局部控制率并降低復(fù)發(fā)率[13]。因此TACE 聯(lián)合RFA 治療應(yīng)運(yùn)而生，被認(rèn)為是治療無法手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的首選方法[14]。甚至有文獻(xiàn)報(bào)道該聯(lián)合治療后1 年腫瘤完全壞死率可達(dá)90%~100%[15]。TACE 與RFA 兩者被認(rèn)為可起到協(xié)同作用，受到眾多學(xué)者推崇，特別是聯(lián)合應(yīng)用于大肝癌的治療，1年生存率可達(dá)90%~100%[16]。Shibata等[17]進(jìn)行TACE+RFA與單獨(dú)RFA治療小于3cm肝癌前瞻性研究，得出兩組延長患者1 年及3 年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)果，并明確只要RFA 有足夠的消融邊緣（1~1.5cm），其效果與TACE聯(lián)合RFA治療差異不大，所以不建議小于3cmHCC患者行聯(lián)合治療。對(duì)于TACE后行RFA治療的間隔時(shí)間，有研究認(rèn)為TACE后病灶內(nèi)碘油沉積不滿意者，可在lw左右即行RFA治療，而對(duì)于病灶內(nèi)碘油沉積滿意者，延遲至l~2個(gè)月再行RFA治療較為適宜[18]。

4展望

肝癌的非手術(shù)治療已經(jīng)取得長足的進(jìn)步。目前有研究報(bào)道RFA聯(lián)合連續(xù)的細(xì)胞免疫治療提高HCC的無進(jìn)展生存期，可能對(duì)阻止RFA后HCC的復(fù)發(fā)有幫助[19]，TACE與RFA聯(lián)合治療后應(yīng)用CIK細(xì)胞治療對(duì)疾病控制率優(yōu)于單純TACE聯(lián)合RFA治療[20]。提示肝癌的微創(chuàng)治療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療可能是未來治療的一個(gè)趨勢(shì)，但要積累有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期實(shí)現(xiàn)提高肝癌患者長期生存、改善生活質(zhì)量的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

[1]ParkinnDM，Brayn F，F(xiàn)erlayP.Global cancer statistics，2002[J].CACancer J Clin，2005，55:74-108.

[2]Brooke BS，Nathan H．Pawlik TM．Trends in the qualityof highly cited surgical research over the past 20 years[J]．Ann Surg，2009，249(1)：162-167．

[3]Fancellu A， Rosman AS， Sanna V，et al. Meta-analysis of trials comparing minimally-invasive and open liver resections for hepatocellular carcinoma[J]. J Surg Res. 2011，171(1):e33-45.

[4]Si Y， Hu X， Du H， et al. Transarterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study of a 5-year experience in a single institution[J].Hepatogastroenterology.2013，60(126):1405-1408.

[5]Zhong C，Guo RP，Li JQ，et a1．A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for stage ⅢA hepatocellular carcinoma[J] .Cancer Res c1in Oncol，2009，135(10)：1437-1445．

[6]鐘萍，李瑤，邵避龍，等.肝動(dòng)脈化療栓塞加重組人血管內(nèi)皮抑素治療原發(fā)肝性臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011，9(28):787-788.

[7]Kim JY， Lee JS， Oh DH，et al. Transcatheter arterial chemoembolization confers survival benefit in patients with a spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012，24(6):640-645.

[8]Germanil G，P1eguezuelo M，Gurusamy K，et a1．clinical outcomes of radiofrequency ablation， percutaneous alcohol and acetic acidinjection for hepatocelullar carcinoma：a meta-analysis[J]．J Hepatol，2010，52：380-388．

[9]Bouza C，Lopez-cuadrado T，Azalcazar R，et a1．Meta-analysis of percutaneous radiofrequency ablation versus ethanol injection in hepatocellular carcinoma [J]．BMC Gastroenterol，2009，9：31．

[10]陳偉訓(xùn)，林小平，吳道刻，經(jīng)皮穿刺射頻消融術(shù)治療肝癌56例臨床觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，23(1):33-34.

[11]Liu JG，Wang YJ，Du Z．Radiofrequency ablation in the treatment of small hepato‐cellular carcinoma：a meta anal‐ysis[J]．World J Gastroenterol，2010，16（27）：3450-3456.

[12]Ge YS， Xu GL， Zhang CH， et al. Efficacy and feasibility of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma Patients[J]. Hepatogastroenterology. 2012 ，59(120):2540-2542.

[13]張耀軍，陳敏山．肝癌射頻消融治療的現(xiàn)狀[J]．中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2008，30：11-13．

[14] Shiina S，Teratani T，Obi S， et al.A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology.2005，129(1):122-130.

[15]Gasparini D， Sponza M， MarzioA，et al.Combined treatment TACE and RF ablation，in HCC:preliminary results[J].Rdiol Med，2002，104(5-6):412-420.

[16]Kirikoshi H，Saito S，Yoneda M， et al.Outcome of transarterial chemoembolization monotherapy， and in combination with percutaneous ethanol injection，or radiofrequency ablation therapy of hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res，2009，39(6):553-562.

[17]Shibata T， sIsoda H， Hirokawa Y， et al.Small hepatocellular carcinoma: is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment[J].Radiology，2009，252(2):905-913.

[18]姚紅響，陳根生，諸葛英，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合CT引導(dǎo)射頻消融序貫治療中小肝癌的臨床應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志，2012，4(2l):301-304.

[19]Jiuwei Cui， Nanya Wang， Hengjun Zhao，et al. Combination of radiofrequency ablation and sequential cellular immunotherapy improves progression-free survival for patients with hepatocellular carcinoma[J]. International Journal of Cancer，2014，134(2) Pages: 342-351.

[20]Huang ZM， Li W， Li S， et al. Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients[J]. J Immunother，2013，36(5):287-293.

編輯/申磊