使用辛伐他汀與其它藥物聯(lián)用的禁宜

摘要：辛伐他汀是臨床常用的降血脂藥，我們在使用中常遇到辛伐他汀與其他藥物聯(lián)用的問題，本文主要分析評價使用辛伐他汀與大環(huán)內(nèi)脂、抗凝藥、抗真菌藥氟康唑、循環(huán)系統(tǒng)藥物纈沙坦、抗凝藥、貝特類藥物、煙酸等藥物聯(lián)用的安全性；以及與葡萄柚汁、大量酒精的聯(lián)用的配伍禁忌，為此，使用辛伐他汀時應(yīng)引起我們充分的重視。

關(guān)鍵詞：辛伐他汀；其他藥物；聯(lián)用禁忌

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。他汀類藥物除具有調(diào)節(jié)血脂作用外，在急性冠狀動脈綜合癥急性患者中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能。延緩動脈粥樣硬化（AS）程度、抗炎、保護神經(jīng)和抗血栓等作用。

辛伐他汀是他汀類藥物的代表，是目前臨床最常用的降脂藥之一，門診處方量大。但該藥不良反應(yīng)較多，受藥物相互作用影響明顯，特別是該藥經(jīng)CYP3A4代謝，CYP3A4的底物和抑制劑均對該藥的代謝有明顯影響，我們在工作中常遇到辛伐他汀與其它藥物聯(lián)用的問題，該藥聯(lián)用它藥物后的用藥安全性怎樣？是否合理？常遇到醫(yī)、藥、護、患者的的咨詢，故我們綜合相關(guān)資料做出分析，現(xiàn)就一些藥品與辛伐他丁聯(lián)用的情況簡述如下，供用藥者參考。

1與抗生素聯(lián)用

和大環(huán)內(nèi)脂類藥物伍用，可增加肌病的危險，如與紅霉素聯(lián)用肌病的發(fā)生率明顯增高[1]，同時因紅霉素抑制CYP3A4而減慢辛伐他汀的代謝，辛伐他汀的24 h藥時曲線下面積AUC 0～24 h增加6.2倍，日劑量若>60 mg時，ADR很快呈現(xiàn)，胃腸道癥狀出現(xiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高，值高出3倍，為肝毒性表現(xiàn)，但這種表現(xiàn)是可逆的，停藥后就可恢復(fù)，故也應(yīng)避免相互聯(lián)用。如果必須合用，應(yīng)根據(jù)血藥濃度結(jié)果降低辛伐他汀劑量的50%～80%；和阿奇霉素聯(lián)用，盡管阿奇霉素不具有抑制CYP3A4和UGT（尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶）的作用和葡萄糖醛酸化過程，但有資料證實兩藥聯(lián)用后出現(xiàn)過橫紋肌溶解的病例，其機理不詳，應(yīng)謹慎合用；與抗結(jié)核藥利福平聯(lián)用，使辛伐他汀的AUC（藥時曲線下面積）降低87%。峰濃度CMAX降低90%[2]，其機理為利福平誘導(dǎo)腸道和肝臟的CYP3A4，增加了辛伐他汀的首過效應(yīng)，降低了生物利用度，應(yīng)屬避免合用；與克拉霉素聯(lián)用后 ，使辛伐他汀的AUC增加了10倍以上，出現(xiàn)過橫紋肌溶解的病例報道，這與克拉霉素抑制CYP3A4而減慢辛伐他汀的代謝有關(guān)，應(yīng)避免合用。

2與抗真菌藥氟康唑聯(lián)用

同樣導(dǎo)致橫紋肌溶解，氟康唑有顯著抑制CYP3A4而減慢辛伐他汀的代謝，避免同用；同類藥物伊曲康唑同樣如此，也應(yīng)避免合用。

3與循環(huán)系統(tǒng)藥物聯(lián)用

與纈沙坦的伍用，有人通過臨床研究，用160 mg的纈沙坦與40 mg的辛伐他汀聯(lián)用后，得出兩藥代謝物之間不存在臨床意義上的相互作用，可以合用；與胺碘酮聯(lián)用使辛伐他汀的AUC 0～24 h增加73%，峰濃度CMAX 升高100%，T1/2延長近50%，易致肌病。因為胺碘酮是CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6的抑制劑，可干擾辛伐他汀的代謝，導(dǎo)致出現(xiàn)肌毒性；與氨氯地平和拉西地平聯(lián)用，使辛伐他汀的AUC和CMAX有所升高，但臨床意義不大，可以合用；有資料表明與地爾硫卓合用后，使辛伐他汀CMAX升高5倍，AUC增加3.6倍，T1/2延長近2.3倍，可能是地爾硫卓抑制CYP3A4之故，影響了辛伐他汀的體內(nèi)代謝，應(yīng)避免兩藥聯(lián)用；還有臨床相關(guān)資料表明：維拉帕米使辛伐他汀的。峰濃度CMAX升高2.6倍，AUC增加4.6倍，主要是維拉帕米顯著抑制辛伐他汀及其活性物代謝的藥動學(xué)過程及CYP3A4，兩藥應(yīng)不要聯(lián)用為好，同理同樣的還有硝苯地平。

4與抗凝藥聯(lián)用

如香豆素與辛伐他汀聯(lián)用后，可使凝血時間延長，應(yīng)及時調(diào)整抗凝血藥的劑量；與華法林合用，華法林達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，辛伐他汀不影響華法林的藥動學(xué)過程，臨床可以在一個適當(dāng)?shù)膭┝肯潞嫌?；同樣，氯吡格雷和辛伐他汀之間也無顯著的藥物相互作用，醫(yī)生根據(jù)病情需要可聯(lián)用。與阿司匹林合用的問題，很受醫(yī)、護、患的關(guān)注，與洛伐他汀合用有增加肌病的發(fā)生，但是與辛伐他汀伍用未見到有關(guān)資料的報道，應(yīng)有這方面趨勢的可能，盡管在臨床上屬于正常的伍用，但應(yīng)對若干年服用該藥的患者來講，應(yīng)密切觀察，如有癥狀要做血清肌酸磷酸酶（cpK）檢查，值上限10倍便可確診肌炎。

5與貝特類藥物聯(lián)用

這類藥物可抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸的結(jié)合過程而減慢該活性物的排泄，使辛伐他汀療效增強，肌毒性增加。與貝特類藥物聯(lián)用比單用辛伐他汀肌病的發(fā)生率增高10～20倍。辛伐他汀的藥品說明書已有說明③，應(yīng)引起醫(yī)生的重視。

6與煙酸聯(lián)用

降脂劑量（≥1 g/d）的煙酸與辛伐他汀合用后可增加辛伐他汀的生物利用度，使發(fā)生肌病的危險性增加。

7與其它藥物聯(lián)用

卡馬西平為肝酶誘導(dǎo)劑[4]，由于誘導(dǎo)CYP3A4加快辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物的清除，使辛伐他汀的AUC減少>70%，CMAX降低>60%，也應(yīng)該避免同用；秋水仙堿和辛伐他汀相互競爭CYP3A4代謝，特別是慢性腎衰患者，兩藥合用增加肌病的危險更大，不提倡聯(lián)用；與胃動力藥西沙必利合用后，辛伐他汀可導(dǎo)致西沙必利的副作用，特別是QT期間延長的危險，而辛伐他汀的降血脂效果也降低，其原因是西沙必利作為CYP3A4的底物，與辛伐他汀存在競爭CYP3A4代謝。雌二醇現(xiàn)代臨床在心血管方面開始應(yīng)用，取得了相應(yīng)的結(jié)果，但與辛伐他汀聯(lián)用，應(yīng)同樣同理受CYP3A4代謝影響，應(yīng)避免為宜；有人考察了與比格列酮聯(lián)用的情況，得出最大允許劑量的比格列酮不影響辛伐他汀的藥動學(xué)參數(shù)，比格列酮的藥動學(xué)也沒有明顯變化，為病情需要的可以合用。

8與免疫抑制劑聯(lián)用

如環(huán)孢菌素為肝酶抑制劑[4]，辛伐他汀本身是CYP3A4的底物，在辛伐他汀治療期內(nèi)，CYP3A4的強抑制劑可能通過增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性而增加肌病發(fā)生的危險[3]。

9與抗抑郁藥聯(lián)用

如奈法唑酮，為肝酶抑制劑[4]，對CYP3A4有抑制作用，合用肌病的危險性會明顯增加。

10飲酒慎用辛伐他汀

對飲用大量酒精的使用辛伐他汀應(yīng)慎用，因為臨床研究中，少數(shù)接受辛伐他汀的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（高與正常值上限的3倍）故應(yīng)慎用[3]。

11與葡萄柚汁的聯(lián)用

葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成分，并能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平，常規(guī)飲用（一杯250 mL/d）所產(chǎn)生的效果很小，且無臨床意義，然而，如在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用（>1 L/d），則明顯增加血漿HMG-CoA 還原酶抑制活性水平，使肌病的發(fā)生率提高，應(yīng)避免飲用葡萄柚 汁[3]。

總之，在強調(diào)辛伐他汀降脂治療使患者獲益的同時，應(yīng)關(guān)注其引起的不利影響。

參考文獻：

[1]王秀來，李虹偉，等.臨床藥物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：8-29.

[2]劉志軍，韓紅蕾，等.藥物相互作用基礎(chǔ)與臨床[J].2009，12（1）：574.

編輯/張燕