雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察

摘要：目的 觀察雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的療效及不良反應(yīng)。方法 將60例晚期結(jié)直腸癌患者隨機分為治療組30例，對照組30例。治療組給予雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑方案治療，對照組給予奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案治療，全部患者均接受至少4個周期的化療。結(jié)果 治療組完全緩解0例，部分緩解為16例，穩(wěn)定13例，進展1例；對照組完全緩解0例，部分緩解為8例，穩(wěn)定19例，進展3例。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（*P<0.05）。結(jié)論 雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌安全有效。

關(guān)鍵詞：雷替曲塞；奧沙利鉑；晚期結(jié)直腸癌；化療

結(jié)直腸癌是一種發(fā)生于腸道的惡性腫瘤，在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位，死亡率為第5位[1]，并有逐年上升的趨勢。結(jié)直腸癌的主要治療方法是手術(shù)切除，但結(jié)直腸癌根治術(shù)后仍有50%的病例復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要原因是術(shù)前已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，為消滅這些微小病灶進行化療治療能夠減少晚期結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險，改善生活質(zhì)量，延長生存期。近年來，相關(guān)文獻報道雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑用于晚期結(jié)直腸癌化療療效較好[2-5]，2012年1月～2014年1月，我科使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌患者臨床效果較佳，不良反應(yīng)較低，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年01月～2014年01月本科晚期結(jié)直腸癌患者60例，其中男36例，女24例；年齡30～75歲，平均（54.5±2.6）歲；60例患者用完全隨機化分組的方法將選取的病例隨機分為治療組與對照組，治療組30例中男20例，女10例，年齡30～70歲，平均（52.6±2.4）歲，結(jié)腸癌16例，直腸癌14例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，局部復(fù)發(fā)6例。對照組30例中男19例，女11例，年齡32～75歲，平均（53.5±2.8）歲，結(jié)腸癌17例，直腸癌13例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，腹膜轉(zhuǎn)移6例，局部復(fù)發(fā)9例。選擇入組患者符合以下標準：①病理組織學(xué)診斷為晚期結(jié)直腸癌；②初診或結(jié)直腸癌根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移未進行化療；停用化療藥物>6個月或停止放療>3個月；未使用過雷替曲塞及奧沙利鉑；③可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大??；④生存質(zhì)量（KPS）評分>70分，預(yù)計生存期>3個月；⑤治療前行血常規(guī)、肝、腎功能，心電圖檢查等均正常。兩組患者性別、年齡、病理類型等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療組 采用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，H20090325）3 mg/m2，第1 d靜脈滴注15 min以上；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，重復(fù)1次/3 w。

1.2.2對照組 采用奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案化療，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20000337）130 mg/m2，第1 d靜脈滴注3 h，亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H32022391）120 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，H31020593）350 mg/m2，第2 d～第6 d靜脈滴注，重復(fù)1次/3 w。

所有入組患者靜脈滴注奧沙利鉑時注意保暖，避免周圍神經(jīng)不良反應(yīng)。化療過程中靜脈應(yīng)用地塞米松、格拉司瓊、口服地榆升白片等預(yù)防嘔吐、白細胞下降。

1.3療效評定標準 根據(jù) RECIST實體瘤治療反應(yīng)評價標準[6]：完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4 w；部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4 w；病變進展（PD）：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：介于PR和PD之間；不良反應(yīng)：按世界衛(wèi)生組織（WHO）標準評定[6]，不良反應(yīng)分為0-Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效 60例患者進行4～6個周期化療，大部分患者腹部疼痛、納差、惡心、血便等臨床癥狀明顯改善，治療組總有效率優(yōu)于對照組（P<0.05），見表1。

2.2不良反應(yīng) 治療組常見的不良反應(yīng)有白細胞減少、血紅蛋白減少、食欲不振、惡心、嘔吐、肝功能異常、腹瀉、周圍神經(jīng)炎等，與對照組相比兩組有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。腹瀉、周圍神經(jīng)炎不良反應(yīng)發(fā)生率兩組無明顯差別（*P>0.05），見表2。

3討論

結(jié)直腸癌是我國第4位癌癥死因，結(jié)直腸癌的化學(xué)治療雖然經(jīng)過了幾十年的臨床實踐與摸索，但進展較緩慢，晚期結(jié)直腸癌患者的中位生存時間僅為6～9個月[7]。大多數(shù)患者確診時已屬于中晚期，給根治性手術(shù)帶來困難，即便能夠手術(shù)，術(shù)后約有50%以上的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[7]。結(jié)直腸癌敏感的化療藥物不多，經(jīng)典的藥物是5-氟尿嘧啶，有效率也<20%，20世紀90年代后期隨著雷替曲塞、奧沙利鉑、伊立替康等新藥問世以來，晚期結(jié)直腸癌的近期有效率及生存期均得到了顯著的提高。

雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶（TS），與氟尿嘧啶或氨甲喋呤相比，直接和特異性TS抑制劑，TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸，抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細胞凋亡。經(jīng)還原葉酸載體攝入細胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細胞中，發(fā)揮更強TS抑制作用。雷替曲塞通過增強TS抑制能力、延長抑制的時間而提高其抗腫瘤活性。

奧沙利鉑（Oxaliplatin L-OPH）為第三代鉑類化合物，通過形成鉑化DNA加合物而抑制DNA的合成，并且抑制DNA的修復(fù)從而激活信號傳遞通路引起程序化死亡，最終導(dǎo)致細胞死亡。但奧沙利鉑表現(xiàn)出與順鉑不同的廣譜的抗腫瘤作用，對傳統(tǒng)鉑類藥物內(nèi)源性或獲得性耐藥的腫瘤細胞也有抗腫瘤作用。這于奧沙利鉑形成了不同的加合物結(jié)構(gòu)并避開了某些鉑類耐藥機制有關(guān)，特別是錯配修復(fù)缺陷和旁路復(fù)制機制。奧沙利鉑通過快速生物轉(zhuǎn)化過程轉(zhuǎn)化為多種有活性及無細胞毒性的鉑類物質(zhì)，對順鉑耐藥的晚期結(jié)直腸癌細胞株有明顯的抑制作用。

晚期結(jié)直腸癌一直采用氟尿嘧啶或其類似物為基礎(chǔ)的化療方案，目前中晚期結(jié)直腸癌一線化療方案為FOLFOX方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶），但是5-氟尿嘧啶需要靜脈連續(xù)注藥或經(jīng)外周穿刺中心靜脈置管術(shù)置管后持續(xù)泵入，易出現(xiàn)靜脈炎等并發(fā)癥。本觀察采用FOLFOX標準治療方案作對照，比較雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的有效性及不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)方面雷替曲賽聯(lián)合奧沙利鉑方案在血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)毒性等方面有相當?shù)膬?yōu)勢，而其使用方面，住院周期短，全組無1例患者因不能耐受而終止治療，而FOLFOX方案治療過程中有2例患者因不能耐受而終止治療。

綜上，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌安全有效，近期療效較佳，不良反應(yīng)較輕。由于本觀察病例數(shù)及隨訪時間有限，尚需擴大病例并設(shè)置對照組進一步觀察其療效。

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編輯/張燕