熱療聯(lián)合重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔內(nèi)灌注治療肺癌性胸腔積液的臨床觀察

摘要：目的 觀察熱療聯(lián)合重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后控制肺癌性胸腔積液的臨床療效。方法 患者隨機(jī)分為rmhTNF+熱療組及順鉑組，各有30例。在B超定位下行胸腔置管引流，抽盡積液后給予治療。分別于胸腔內(nèi)注入rmhTNF 300萬IU（rmhTNF組）后30 min予出現(xiàn)胸腔積液側(cè)胸腔進(jìn)行局部熱療，順鉑30 mg/m2（順鉑組），2～3次/w，連續(xù)治療4～6次。含順鉑組尚需水化處理。治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)給予對(duì)癥處理。治療結(jié)束4 w后復(fù)查胸片或B超。結(jié)果 治療過程中各1例未完成治療，熱療聯(lián)合rmhTNF組CR12例，PR 14例，NC 3例，總有效率為89.7%；順鉑組CR 7例，PR12例，NC 10例，總有效率為58.6%。熱療聯(lián)合rmhTNF組的主要毒副反應(yīng)是寒顫發(fā)熱、胸痛和皮下脂肪硬結(jié)偶見胃腸道反應(yīng)，無明顯心、肝、腎功能損害及骨髓抑制反應(yīng)。結(jié)論 熱療聯(lián)合聯(lián)合重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后控制肺癌性胸腔積液能取得良好臨床療效，安全方便。

關(guān)鍵詞：局部熱療；重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子；胸腔內(nèi)灌注；癌性胸腔積液

惡性胸腔積液是肺癌侵犯胸膜引起的晚期常見并發(fā)癥之一。有時(shí)為肺癌的首發(fā)癥狀，預(yù)后差。大量胸腔積液可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及原發(fā)病的治療。有效地控制胸腔積液在晚期肺癌的綜合治療中占有重要地位。以往多采用化療藥物灌注治療，療效欠佳，毒副作用大，用藥限制性大。我科采用胸腔內(nèi)灌注的重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）后再進(jìn)行局部熱療治療肺癌性胸腔積液取得較好療效，現(xiàn)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般材料 共選取經(jīng)病理和（或）細(xì)胞學(xué)確診的肺癌住院患者60例，男性34例，女性26例，年齡24～81歲；腺癌40例，鱗癌13例，腺鱗癌2例，小細(xì)胞肺癌4例，大細(xì)胞肺癌1例。rmhTNF由上海唯科生物藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，為凍干粉針劑，每瓶50萬IU。順鉑系山東齊魯制藥生產(chǎn)，為粉針，10 mg/支。深部熱療采用南京恒埔偉業(yè)科技有限公司生產(chǎn)的HY-7000型射頻腫瘤熱療系統(tǒng)。

1.2病例選擇 患者均經(jīng)胸片及胸部B超證實(shí)有中等以上積液，經(jīng)全身化療（NP、CEO、TP、CAP方案）及反復(fù)胸腔穿刺抽液仍未能控制積液，但近1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)全身化療及局部藥物灌注治療。入院后查心、肝、腎常規(guī)檢查均正常，無藥物過敏史，KPS評(píng)分60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。患者隨機(jī)分為rmhTNF+熱療組及順鉑組，各有30例。TNF+熱療組中1例在治療過程中自動(dòng)出院，順鉑組中1例自動(dòng)出院，這兩例均未完成治療，兩組各有29例完成治療。

1.3方法 患者均在B超定位下行胸腔置管引流，抽盡積液后給予治療。分別于胸腔內(nèi)注入rmhTNF 300萬IU（rmhTNF組）后30 min予出現(xiàn)胸腔積液側(cè)胸腔進(jìn)行局部熱療，順鉑30 mg/m2（順鉑組），2～3次/w，連續(xù)治療4～6次。含順鉑組尚需水化處理。治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)給予對(duì)癥處理。治療結(jié)束4w后復(fù)查胸片或B超。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO（1981）標(biāo)準(zhǔn)分為顯效（CR）：積液消失，>1個(gè)月；有效（PR）：積液減少1/2以上，1個(gè)月內(nèi)無須進(jìn)行再次抽取積液；無效（NC）：1個(gè)月內(nèi)須再次抽取積液。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，行χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1胸腔積液控制效果 熱療聯(lián)合rmhTNF組CR12例（41.4%），PR 14例（48.3%），NC 3例（10.3%），總有效率為89.7%；順鉑組CR 7例（24.1%），PR12例（41.4%），NC 10例（41.4%），總有效率為58.6%。聯(lián)合組與順鉑組比較，有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值為4.86，P<0.05）。熱療聯(lián)合rmhT2NF組胸腔積液緩解最長達(dá)13個(gè)月。

2.2毒副反應(yīng) 熱療聯(lián)合rmhTNF組的主要毒副反應(yīng)是寒顫發(fā)熱（62.1%，18/29）、胸痛（31.0%，13/29）和皮下脂肪硬結(jié)（10.3%，3/29），對(duì)癥處理可以緩解，偶見胃腸道反（6.9%，2/29），無明顯心、肝、腎功能損害及骨髓抑制反應(yīng)。順鉑組的主要毒副反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（48.2%，14/29）、血液學(xué)毒性反應(yīng)（37.9%，11/29）和胸痛（27.6%，8/29），偶見發(fā)熱（3.4%，1/29）和肝腎功能損害（10.3%，3/29），對(duì)癥處理也可緩解。TNF使用者的寒顫發(fā)熱和胸痛發(fā)生率顯著高于未使用者（P<0.05），順鉑使用者的胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率亦顯著高于未使者（P<0.05）。

3討論

TNF是在內(nèi)毒素刺激下由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)。重組的TNF與體內(nèi)誘生的TNF具有相同抗腫瘤作用[1]。惡性胸腔積液患者的積液中存在高濃度的TNF抑制物，致使其TNF濃度降低[2]。由于天然TNF半衰期僅為10～15 min，加上其缺少對(duì)腫瘤組織特異性親和力，故用靜脈注射很難在腫瘤局部達(dá)到高濃度。為了加TNF在腫瘤組織中的濃度，提高療效，人們嘗試了腫瘤局部或腔內(nèi)注射TNF的方式，有效率大大提高[3]。熱療增強(qiáng)局部用藥的治療效果：熱療時(shí)體溫升高，擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管，加速血液循環(huán)，增加腫瘤組織內(nèi)部TNF的濃度，催化藥物與癌細(xì)胞DNA的反應(yīng)，增加癌細(xì)胞對(duì)TNF的敏感性。全身熱療還通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)、減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生，來增強(qiáng)化療藥的殺傷能力。熱療抑制腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移傾向：腫瘤內(nèi)部血管的形成是腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤的生長、發(fā)展的基本條件[4]。腫瘤細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤血管形成過程中發(fā)揮著重要作用，VEGF不但能促進(jìn)血管增生，而且能刺激腫瘤細(xì)胞的生長。對(duì)于某些腫瘤，患者血液VEGF升高就意味著病情兇險(xiǎn)、治療效果不良。實(shí)驗(yàn)證明，把癌細(xì)胞加熱到42℃，持續(xù)4 h，能抑制癌細(xì)胞VEGF的基因表達(dá)和VEGF的合成。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，對(duì)腫瘤細(xì)胞適當(dāng)加溫（42℃）還能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移傾向[5]。本研究證明熱療聯(lián)合rmhTNF控制胸腔積液的療效較單用順鉑明顯提高，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒副反應(yīng)亦較輕。這些結(jié)果表明，熱療聯(lián)合rmhTNF具有毒副反應(yīng)小、療效高的特點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于晚期肺癌性胸腔積液的治療中。

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編輯/張燕