摘要:目的 觀察舒利迭在治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD)穩(wěn)定期的效果。方法 將26例COPD患者且處于穩(wěn)定期患者隨機(jī)分為A、B兩組,兩組常規(guī)給予呼吸肌鍛煉和增強(qiáng)免疫力等治療。A組給予舒利迭50 μg/500 μg,1吸/次,2次/d;B組給予茶堿緩釋膠囊,0.1 g/次,2次/d,如有急性加重按需使用短效β2-受體激動(dòng)劑氣霧劑治療,治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組患者肺功能、急性加重次數(shù)及患者不良反應(yīng)。結(jié)果 在A組FEV1、FEV1/FVC、FEV1(%)較試驗(yàn)前有顯著提高(P均<0.01);COPD急性加重次數(shù)較試驗(yàn)前有顯著下降(P<0.01)。B組 FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL)與試驗(yàn)前比較差異無(wú)顯著性(P均>0.05);COPD急性加重次數(shù)與實(shí)驗(yàn)前比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。A組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、口腔霉菌感染、聲嘶,但有2例出現(xiàn)肝功能輕度異常,未經(jīng)處理恢復(fù)正常。B組有2例出現(xiàn)心慌,失眠、惡心、嘔吐及煩躁,后來(lái)考慮與氨茶堿有關(guān),給予氨茶堿減為每晚使用1次,加用舒樂(lè)安定治療后癥狀好轉(zhuǎn),A組有1例出現(xiàn)舒利迭依賴,停藥困難,一旦停用患者癥狀就反復(fù)。結(jié)論 舒利迭能夠改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能及減少急性加重次數(shù)且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
關(guān)鍵詞:舒利迭;茶堿緩釋膠囊;慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的慢性病之一。隨著環(huán)境污染的加劇,如PM2.5增加,汽車(chē)尾氣的排放增多,將會(huì)導(dǎo)致環(huán)境污染從而使COPD發(fā)病率逐年增加,死亡率增。因此控制慢性阻塞性肺病已勢(shì)在必行。肺功能在3~4級(jí)的COPD患者,急性加重時(shí)表現(xiàn)為呼吸困難,夜間難以入睡,食欲下降等生活能力及生活質(zhì)量明顯降低。因此要在穩(wěn)定期加強(qiáng)治療,目的主要是為改善通氣、增加肺通氣,減少殘氣量,減少急性加重及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者壽命。本人將舒利迭和氨茶堿分別用于治療COPD穩(wěn)定期,結(jié)果如下。
1資料與方法
1.1入選標(biāo)準(zhǔn) 所入選病例均符合2003年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],臨床分期為穩(wěn)定期,嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅲ~Ⅳ級(jí),急性加重每年>2次,mMRC(改良呼吸困難指數(shù))0~1有13例,mMRC2+有13例,且近6個(gè)月內(nèi)有反復(fù)急性發(fā)作。
1.2一般資料 收集我院2012年~2014年1月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的COPD患者26例,隨機(jī)分為A組和B組。A組13例,其中男8例,女5例;年齡40~83歲,平均65.5歲,身高(163±12)cm;體重(57±11)kg;COPD病程(10±6)年;疾病嚴(yán)重程度分級(jí):Ⅲ級(jí)8例,Ⅳ級(jí)5例,mMRC(改良呼吸困難指數(shù))0~1有6例,mMRC2+7例,入選前6個(gè)月內(nèi)反復(fù)加重次數(shù):(5.3±1.5)次。B組13例,其中男6例,女7例;年齡43~78歲,平均63.5歲;身高(162±6)cm;體重(54±10)kg;COPD病程(12±8)年;疾病嚴(yán)重程度分級(jí):Ⅲ級(jí)7例,Ⅳ級(jí)6例;mMRC(改良呼吸困難指數(shù))0~1有7例,mMRC2+6例,入選前6個(gè)月內(nèi)反復(fù)加重次數(shù):(4.7±1.1)次,A組和B組各指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性(P>0.05),具有可比性。
1.3方法 A組和B組患者除常規(guī)按需氧療外,還均給與呼吸肌鍛煉、增強(qiáng)免疫力,及預(yù)防感染等治療。A組給予舒利迭50 μg/500 μg,1吸/次,2次/d;B組給予茶堿緩釋膠囊0.1 g/次,2次/d,并按需使用短效β2-受體激動(dòng)劑氣霧劑治療,療程為3個(gè)月,在療程開(kāi)始和結(jié)束時(shí)使用德國(guó)耶格肺功能測(cè)定儀作肺功能檢測(cè),測(cè)定前輸入患者身高、體重、性別、年齡、溫度、大氣壓等指標(biāo),由電腦自動(dòng)產(chǎn)生相應(yīng)的預(yù)測(cè)值。對(duì)所有患者進(jìn)行第1s用力呼出量、用力肺活量、第1s用力肺活量占用力肺活量的比值、殘氣量占肺總量的比值檢測(cè)。并比較開(kāi)始試驗(yàn)前后3個(gè)月兩組COPD患者急性發(fā)作次數(shù)。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)量數(shù)據(jù)以(x±s)表示,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)。
2結(jié)果
2.1肺功能變化 在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí),A組和B組的FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、FEV1(%)差異無(wú)顯著性(P均>0.05),但在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)A組FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、各指標(biāo)的值較試驗(yàn)前顯著提高(P均<0.01)。B組FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL與試驗(yàn)前的差異無(wú)顯著性(P均>0.05)。同時(shí)A組和B組治療后兩組患者在肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC、RV/TCL、各指標(biāo)的值比較有顯著差異,見(jiàn)表1。
2.2 COPD急性加重次數(shù) 比較兩組開(kāi)始試驗(yàn)前、后3個(gè)月COPD急性加重次數(shù),A組試驗(yàn)后較試驗(yàn)前COPD急性發(fā)作次數(shù)減少(P<0.01),B組試驗(yàn)后較試驗(yàn)前COPD急性發(fā)作次數(shù)比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。A組和B組兩組患者在治療后,比較急性加重次數(shù)有顯著差異性,見(jiàn)表2。
2.3不良反應(yīng) A組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、口腔霉菌感染、聲嘶,但有2例出現(xiàn)肝功能輕度異常,未經(jīng)處理恢復(fù)正常。B組有2例出現(xiàn)心慌,失眠、惡心和煩躁,后來(lái)考慮與氨茶堿有關(guān),給予氨茶堿減為使用1次/晚,加用舒樂(lè)安定及奧美拉唑治療后癥狀好轉(zhuǎn),A組有1例出現(xiàn)舒利迭依賴,停藥困難,一旦停用患者癥狀就反復(fù)。舒利迭能夠改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能及減少急性加重次數(shù)且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
3討論
COPD是一種臨床高發(fā)病,具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的肺部疾病,氣流受限不完全可逆,呈進(jìn)行性發(fā)展。其發(fā)病均與肺部對(duì)煙草等有害氣體或有害顆粒的炎癥反應(yīng)有關(guān),炎癥細(xì)胞釋放的介質(zhì)導(dǎo)致氣道的高反應(yīng)。許多研究表明[3],炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)病的重要環(huán)節(jié),貫穿于COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中。這種炎癥反應(yīng)與細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)不完全一樣,主要是變態(tài)反應(yīng)使得大多數(shù)COPD患者存在非特異性氣道高反應(yīng)性。Gan等的一項(xiàng)關(guān)于全身性炎癥標(biāo)志物與肺功能的薈萃分析結(jié)果顯示即使在COPD穩(wěn)定期血液循環(huán)中炎癥標(biāo)志物(白三烯,組胺)也顯著高于健康人群,因此抗炎治療應(yīng)該成為COPD防治的主要策略之一。對(duì)COPD穩(wěn)定期的治療,單純通過(guò)吸入長(zhǎng)效支氣管舒張劑來(lái)緩解氣流受限是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,還應(yīng)使用吸入激素控制肺部及全身的慢性炎癥。既避免全身使用激素導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)又使患者在臨床上使用方便增加依從性。
舒利迭是吸入型長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑沙美特羅與吸入型糖皮質(zhì)激素氟替卡松的復(fù)方制劑,通過(guò)經(jīng)口吸入使用,藥物直接作用于氣道,僅需較小劑量即可達(dá)到有效的治療作用,且不良反應(yīng)較少,已成功地應(yīng)用于慢阻肺的防治。沙美特羅的藥理特點(diǎn)可提供更有效的針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮的保護(hù)作用,并產(chǎn)生至少持續(xù)12 h的更持久的支氣管擴(kuò)張作用。 體外試驗(yàn)表明沙美特羅可抑制人肺部肥大細(xì)胞介質(zhì)(如組胺、白三烯和前列腺素D2)的釋放,是強(qiáng)有力的長(zhǎng)效抑制支氣管收縮的藥物。
沙美特羅能抑制人體吸入過(guò)敏原后的速發(fā)與遲發(fā)反應(yīng),對(duì)后者的作用在單劑吸入后能持續(xù)>30 h,直至不再有明顯的支氣管擴(kuò)張作用。單劑沙美特羅可減弱支氣管高反應(yīng)性。這一機(jī)制不同于皮質(zhì)激素的抗炎作用。吸入推薦劑量的氟替卡松在肺內(nèi)產(chǎn)生有效的糖皮質(zhì)激素抗炎作用,因而減輕哮喘的癥狀及惡化,而無(wú)使用全身性皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。 在長(zhǎng)期吸入氟替卡松治療期間,即使使用了兒童及成人的最大推薦劑量,腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍保持在正常范圍以內(nèi)。當(dāng)由其它的吸入皮質(zhì)激素改換過(guò)來(lái)后,盡管過(guò)去及現(xiàn)在間斷使用口服皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素的每日分泌量仍逐漸改善,這表明在吸入氟替卡松時(shí)腎上腺功能可恢復(fù)至正常。在長(zhǎng)期治療中,腎上腺儲(chǔ)備也保持正常,用刺激試驗(yàn)時(shí)可檢測(cè)到正常的增值。吸入性糖皮質(zhì)激素增加肺部β2-受體的轉(zhuǎn)錄,可對(duì)抗β2-受體的敏感性下調(diào)并改善耐受性、增加受體偶聯(lián)的效能及對(duì)抗炎癥誘導(dǎo)的解偶聯(lián),長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑沙美特羅已被證實(shí)可通過(guò)磷酸化作用機(jī)制來(lái)激活無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體,增加其對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性,可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用[4]。調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄,抑制多種炎性細(xì)胞的活化及炎性因子的生成,進(jìn)而預(yù)防氣道重塑[5]。其中的吸入型糖皮質(zhì)激素氟替卡松抑制T細(xì)胞IL-1釋放,促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡及對(duì)糖皮質(zhì)激素受體相對(duì)親和力均明顯高于其它吸入型糖皮質(zhì)激素,而生物利用度幾乎為零,具有局部抗炎活性高而系統(tǒng)活性低的優(yōu)點(diǎn)[3]。沙美特羅具有高度脂溶性,極易穿過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶,使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加,進(jìn)而舒張支氣管平滑肌。同時(shí)沙美特羅還可抑制中性粒細(xì)胞的聚集和活化,抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒,使炎性介質(zhì),如組胺、白三烯、前列腺素等釋放減少,故有明顯的抗炎作用;另外,吸入型長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑能夠加速糖皮質(zhì)激素受體向細(xì)胞核的移位,促進(jìn)其敏感基因的轉(zhuǎn)錄,從而增強(qiáng)其抗炎活性[5]。而舒利迭把沙美特羅和氟替卡松按比例放在同一裝置,通過(guò)同一方式吸入后兩種藥物可均勻地沉積在氣道,共同作用在同一細(xì)胞上,充分發(fā)揮二者聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用,既可以舒張支氣管,改善肺功能,又可以抑制肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng),阻止其病情的進(jìn)一步發(fā)展。GOLD肯定了吸入型長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療COPD的作用與地位,推薦對(duì)氣流受限為重度及極重度的且急性加重次數(shù)一年中>2次的慢阻肺患者在穩(wěn)定期應(yīng)規(guī)則地使用長(zhǎng)效支氣管舒張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素[2]。筆者觀察到應(yīng)用舒利迭治療3個(gè)月后,A組中COPD患者的肺功能好于口服氨茶堿治療的B組,肺功能均有不同程度的提高,開(kāi)始試驗(yàn)后3個(gè)月較試驗(yàn)前3個(gè)月COPD急性加重次數(shù)減少;而B(niǎo)組FEV1/FVC無(wú)明顯變化, 開(kāi)始試驗(yàn)后3個(gè)月較試驗(yàn)前3個(gè)月COPD急性加重次數(shù)的差異無(wú)顯著性(P>0.05),這說(shuō)明對(duì)于穩(wěn)定期嚴(yán)重程度為Ⅲ~Ⅳ級(jí)且反復(fù)加重的COPD患者,舒利迭在改善肺功能、COPD急性加重次數(shù)從而阻止病情進(jìn)展方面優(yōu)于口服氨茶堿。但是通過(guò)這次試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)隨訪,發(fā)現(xiàn)有1例患者使用舒利迭吸入治療6個(gè)月,病情控制后停藥,但癥狀又反復(fù),需要一直維持吸入治療,因此有些患者擔(dān)憂舒利迭治療慢阻肺會(huì)使機(jī)體對(duì)此產(chǎn)生依懶性,這樣可能會(huì)阻礙舒利迭在慢阻肺穩(wěn)定期患者中的推廣。具體原因可能與患者的個(gè)體差異有關(guān)。但由于本組選擇病例應(yīng)用舒利迭治療觀察的時(shí)間較短,其長(zhǎng)期療效及其他不良反應(yīng)包括耐藥性及身體是否會(huì)產(chǎn)生依賴還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。
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編輯/張燕