欖香烯乳治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究

摘要：目的 觀察欖香烯乳聯(lián)合放療或單獨(dú)治療對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療作用。方法 將患者隨機(jī)分為三組，治療組1（欖香烯乳+放射治療）37例；治療組2（欖香烯乳）15例；對照組（單純放療）37例。結(jié)果 聯(lián)合治療組37例：CR 29例，PR 6例，有效率94.6%（35/37），消退率78.4%（29/37）。放療組37例： CR 20例，PR 11例，有效率83.8%（31/37），對比聯(lián)合治療組無顯著性差異（P>0.05），消退率54.1%（20/37），對比聯(lián)合治療組有顯著性差異（P<0.05）。欖香烯組15例：CR 0例，PR 5例，有效率33.3%（5/15），消退率0%（0/15），與前兩組相比其有效率和消退率均存在顯著性差異（P<0.05）。聯(lián)合治療組骨髓抑制出現(xiàn)比例顯著優(yōu)于放療組（P<0.05），且毒性反應(yīng)程度也較輕。單純欖香烯治療組未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制情況。結(jié)論 肺癌合并腦轉(zhuǎn)移應(yīng)用放療的同時(shí)輔助欖香烯乳治療，對放療有協(xié)同作用；單獨(dú)使用欖香烯乳亦有一定的抗腫瘤作用。另外欖香烯還具有一定的減輕放療骨髓抑制的作用。

關(guān)鍵詞：欖香烯；肺癌；腦轉(zhuǎn)移

肺癌是現(xiàn)今最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率正逐年快速上升，并且已成為目前惡性腫瘤死亡的主要原因之一。近70%的肺癌患者在確診時(shí)已是晚期，不適合手術(shù)治療，放、化療為其主要治療手段。近年來，隨著對中醫(yī)中藥研究的深入，欖香烯的抗腫瘤作用越來越受到學(xué)者們的重視 。本文以欖香烯乳配合放射治療及單獨(dú)使用欖香烯乳觀察其效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對象均來自我院胸外科、放療科和腦外科2008年12月～2009年12月病房收治的經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌并且伴腦轉(zhuǎn)移的患者。其中小細(xì)胞肺癌37例，非小細(xì)胞肺癌52例（鱗癌23例，腺癌29例）。年齡35～77歲、平均年齡61歲。其中15例患者拒絕行放療或其他治療，經(jīng)溝通后同意單純使用欖香烯乳進(jìn)行抗腫瘤治療（欖香烯組）。其余74例隨機(jī)分為2組，聯(lián)合治療組（欖香烯乳+放射治療）37例；單純放療組37例。治療前三組的基線資料包括性別、年齡、病理類型、分期、既往化療方案、生活質(zhì)量評分（KPS）等， 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較均無顯著性差異（P>0.05）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 入選患者必須同時(shí)滿足如下條件：首次診斷及治療病例；經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肺癌并伴有腦轉(zhuǎn)移；有可測量的病灶；造血功能及心、肝、腎功能基本正常；KPS評分70分以上；患者預(yù)期生存3個(gè)月以上；能夠耐受放療及欖香烯聯(lián)合放療；均自愿參與研究并簽署同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 有以下任何一條則不能納入本項(xiàng)研究：伴有心、肝、腎等重要臟器功能損害；孕婦及精神患者；已知對本研究所使用的藥物過敏者；正在應(yīng)用表皮生長因子受體抑制劑（EGFR-TKI）進(jìn)行抗腫瘤治療；預(yù)計(jì)生存期<3月的危重患者。

1.4方法 聯(lián)合治療組和放療組均采用直線加速器連續(xù)常規(guī)分割外照射，總劑量40Gy/4w，部分患者全腦照射后縮野局部加量至50～60Gy。聯(lián)合治療組自放療第1d開始使用欖香烯乳，用藥量為1000mg/d。使用方法為欖香烯乳600mg+地塞米松2.5mg自患側(cè)頸總動(dòng)脈緩慢靜推qod；當(dāng)日下午欖香烯乳400mg+10%GS250ml+地塞米松5mg靜脈滴注qod?；蛏衔缡褂脵煜阆┤?00mg+10%GS250ml+地塞米松5mg靜脈滴注qod，下午用法不變。欖香烯組單純使用欖香烯乳治療，使用方法同聯(lián)合治療組。

1.5觀察指標(biāo) 評價(jià)治療效果采用WHO規(guī)定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（NC）和病情進(jìn)展（PD）；以CR+PR為有效。治療前及治療結(jié)束4w后行顱腦CT或MR檢查， 根據(jù)比較可測量病灶體積來判定： 病灶完全消失為CR；病灶體積縮小50%以上為PR；病灶體積縮小不到50%，或增加不到25%者為NC；有一個(gè)或一個(gè)以上可測病灶的大小增加25%以上或出現(xiàn)新的病灶為PD。放化療的骨髓抑制反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ級(jí)。0級(jí)：白細(xì)胞≥4.0×109/L，血紅蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L，Ⅰ級(jí)：白細(xì)胞（3.0～3.9）×109/L，血紅蛋白95～100g/L，血小板（75～99）×109/L，Ⅱ級(jí)：白細(xì)胞（2.0～2.9）×109/L，血紅蛋白80～94g/L，血小板（50～74）×109/L，Ⅲ級(jí)：白細(xì)胞（1.0～1.9）×109/L ，血紅蛋白65～79g/L，血小板（25～49）×109/L，Ⅳ級(jí)：白細(xì)胞（0～1.0）×109/L ，血紅蛋白<65g/L，血小板<25×109/L。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。兩種治療方法近期療效比較采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1治療效果 聯(lián)合治療組37例：CR 29例，PR 6例，有效率94.6%（35/37），消退率78.4%（29/37）。

放療組37例： CR 20例，PR 11例，有效率83.8%（31/37），對比聯(lián)合治療組無顯著性差異（P>0.05），消退率54.1%（20/37），對比聯(lián)合治療組有顯著性差異（P<0.05）。

欖香烯組15例：CR 0例，PR 5例，有效率33.3%（5/15），消退率0%（0/15），與前兩組相比其有效率和消退率均存在顯著性差異（P<0.05）。

2.2治療毒性反應(yīng) 三組患者治療前均未出現(xiàn)骨髓抑制反應(yīng)（0級(jí)）。治療開始后檢查1次/w血常規(guī)，持續(xù)6w，觀察患者骨髓抑制情況，見表1。

聯(lián)合治療組骨髓抑制出現(xiàn)比例顯著優(yōu)于放療組（P<0.05），且毒性反應(yīng)程度也較輕。單純欖香烯治療組未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制情況。

2.3不良反應(yīng) 所有使用欖香烯治療的患者在治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重靜脈炎以及與靜脈置管有關(guān)的不良反應(yīng)，亦未發(fā)生肝、腎、心、肺等大器官的毒副作用及藥物過敏反應(yīng)。

3 討論

β-欖香烯（β-elemene）是從姜科植物莪術(shù)中提取而來的萜烯類化合物，是我國自行研制的國家二類非細(xì)胞毒性的光譜抗腫瘤藥物。近30年來學(xué)者們對其抗腫瘤作用及其機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究?；A(chǔ)及臨床試驗(yàn)證明β-欖香烯具有抑制腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移、提高免疫功能、緩解癌性疼痛、改善微循環(huán)的作用，并且與放化療聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的協(xié)同作用1。周昆等 采用免疫細(xì)胞化學(xué)方法對不同濃度欖香烯作用后的人肺腺癌Spc-A1 細(xì)胞VEGF-C和VEGFR-3 的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果表明欖香烯對Spc-A1細(xì)胞抑制效果隨藥物作用濃度的增高和作用時(shí)間的延長而增強(qiáng)， 同時(shí)VEGF-C、VEGFR-3的表達(dá)水平逐漸下降。而VEGF-C、VEGFR-3 在腫瘤的血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用， 表明欖香烯可以通過下調(diào)VEGF及其受體來抑制腫瘤的血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移。

盡管如此，欖香烯的抗腫瘤的作用機(jī)制與靶點(diǎn)等問題的研究還較為膚淺，并且其臨床適應(yīng)癥以及最佳的使用劑量、配伍方案和概要途徑均有待進(jìn)一步研究。故本臨床研究也為上述問題提供了一定的臨床數(shù)據(jù)。

肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者死亡的重要原因之一，肺癌患者腦轉(zhuǎn)移率為17%～57%。放療是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要手段。由于血腦屏障的存在，很多抗癌藥物對于腦部轉(zhuǎn)移的腫瘤效果不佳。抗癌藥物通過血腦屏障的能力，主要取決于藥物的分子量、脂溶性、離解狀態(tài)、蛋白結(jié)合度及蛋白轉(zhuǎn)換機(jī)理。一般來說，脂溶性、正常pH值不分解、分子量小的藥物易于通過血腦屏障。90年代初，徐英輝等 首次嘗試將欖香烯用于治療顱內(nèi)惡性腫瘤， 包括膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移癌、惡性腦膜瘤、骨髓瘤等， 并且對用藥途徑、安全劑量、毒副作用等進(jìn)行了觀察， 取得了令人鼓舞的結(jié)果。β-欖香烯靜脈注射后于肺、肝和淋巴組織中發(fā)布較多，其中肺組織中濃度最高，并且可以通過血腦屏障 。但欖香烯結(jié)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的報(bào)道目前仍較為少見。

在本研究中，β-欖香烯聯(lián)合放射治療有效率高于單純放射治療（94.6% vs 83.8%，P>0.05），消退率顯著好于單純放射治療（78.4% vs 54.1%，P<0.05），顯示出對放射治療的協(xié)同作用。單獨(dú)使用β-欖香烯治療肺癌腦轉(zhuǎn)移效果不及β-欖香烯聯(lián)合放射治療或單純放射治療，但仍觀察到部分患者腫瘤部分緩解（5/15），顯示單獨(dú)使用β-欖香烯對腫瘤進(jìn)展仍有一定的抑制作用。但其長期療效還未統(tǒng)計(jì)， 因此對生存期有無改善尚無定論。另外，單純使用β-欖香烯治療組未觀察到白細(xì)胞下降情況，β-欖香烯聯(lián)合放射治療所產(chǎn)生的白細(xì)胞下降比例顯著低于單純放射治療（18.9% vs 54.1%，P<0.05），顯示β-欖香烯作為一種非細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，不僅無明細(xì)細(xì)胞毒副作用，而且可一定程度上減輕放療產(chǎn)生的骨髓抑制。本研究的結(jié)果表明β-欖香烯對肺癌腦轉(zhuǎn)移的放療有協(xié)同作用，可以促進(jìn)腫瘤消退，并且減輕放療對于骨髓的抑制作用，是肺癌腦轉(zhuǎn)移放射治療的良好輔助中藥制劑。

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編輯/哈濤