氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏挠绊?/h1>
2014-04-29 00:00:00尹堅(jiān)銀李?lèi)?ài)媛李冠
醫(yī)學(xué)信息 2014年27期
摘要：目的 探討氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环导?0%復(fù)極化時(shí)程（APD90）的影響。方法 根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜切取目標(biāo)腦區(qū)在內(nèi)的冠狀腦片。大鼠腦片分別灌流不同濃度（30、100、300、1000 μmol/L）氯胺酮后，分別記錄大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?。分別測(cè)量不同濃度氯胺酮下動(dòng)作電位的幅值和APD90。結(jié)果 給藥前后比較，氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）對(duì)動(dòng)作電位幅度的抑制率分別為（4.3±0.63）%（P>0.05）、（25.51±2.85）%（P<0.01）、（37.43±3.14）%（P<0.01）、（70.91±4.41）%（P<0.01），呈濃度依賴(lài)性。APD90由（2.39±0.19）ms分別延長(zhǎng)為（2.53±0.26）ms（P>0.05）、（2.98±0.28）ms（P<0.05）、（3.25±0.39）ms（P<0.01）和（4.87±0.75）ms（P<0.01）。結(jié)論 氯胺酮對(duì)桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环燃癆PD90均有抑制作用，且呈濃度依賴(lài)性。這些結(jié)果表明氯胺酮對(duì)動(dòng)作電位幅度及APD90影響可能與其產(chǎn)生的全麻效應(yīng)有關(guān)。
關(guān)鍵詞：氯胺酮；動(dòng)作電位；桶狀皮層
氯胺酮是一種重要的靜脈麻醉藥物，普遍使用于小兒麻醉和圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，亞麻醉劑量的氯胺酮具有抗抑郁和迷幻作用[1]。
離子通道是生物體內(nèi)信息傳遞的基本單位，參與動(dòng)作電位的形成和擴(kuò)布，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而經(jīng)過(guò)電信號(hào)到化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)換，控制分泌、代謝、收縮和興奮性變化等重要生命過(guò)程[2]。
大腦的初級(jí)軀體感覺(jué)皮層S1區(qū)的桶狀皮層是丘腦-皮層環(huán)路中的特異投射區(qū)域[3]，桶狀皮層是處理信息的基本功能單元[4]。EEG研究結(jié)果顯示，丘腦-皮層系統(tǒng)對(duì)全身麻醉藥的敏感性較高，全身麻醉可使丘腦與皮層之間的同步化功能連接減弱或中斷，信息的編碼受到抑制從而產(chǎn)生意識(shí)消失[5]。
為此，本文試圖去探討氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环燃?0%復(fù)極化時(shí)程（APD90）的影響，從而為丘腦特異投射的桶狀皮層神經(jīng)元在全身麻醉中的作用提供一定的電生理水平參考依據(jù)。
1資料與方法
1.1主要藥物與試劑 氯胺酮（批號(hào)110530，福建古田藥業(yè)有限公司），河豚毒素（TTX），EGTA，HEPES，Na2ATP為Sigma公司產(chǎn)品。其余為國(guó)產(chǎn)分析純。人工腦脊液（ACSF）含有（mmol/L）：NaCl：126、CaCl2：2、KCl：2.5、NaHCO3：25、MgSO4·7H2O：2、NaH2PO4·2H2O：1.5和Glucose·H2O：10，pH：7.35～7.45。記錄動(dòng)作電位的電極內(nèi)液的成分為（mmol/L）：KCl：142，HEPES：10，EGTA：0.5，Na2ATP：2，Na2GTP：0.3，MgCl2：2，pH：7.35～7.45[6]。
1.2腦片制備 SD大鼠，SPF級(jí)，鼠齡10～14 d，由第三軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。SD大鼠在異氟醚麻醉下迅速斷頭取腦，迅速置于0～4℃的ACSF中冰凍1～2 min，并持續(xù)通以氧混合氣（95%O2+5%CO2）。將冰凍后的腦組織按大鼠腦立體定位圖譜修切為含目標(biāo)腦區(qū)的方塊。迅速置于通氧ACSF的切片槽中，使用振動(dòng)切片機(jī)（HM650V，Thermo公司，美國(guó)）切取厚度為300～350 um的冠狀腦組織腦片。切好的腦片在通氧ACSF中26℃下孵育90 min，以恢復(fù)神經(jīng)元活性。
1.3全細(xì)胞膜片鉗記錄 將孵育好的腦片移入腦片記錄浴槽中，灌注ACSF（持續(xù)通入95%O2+5%CO2的混合氣）。根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜將目標(biāo)腦區(qū)移至視野中央，選擇S1區(qū)細(xì)胞較密集的桶狀皮層神經(jīng)元，在IR-1000紅外攝像頭監(jiān)視器下尋找呈錐形、有較長(zhǎng)的軸突和樹(shù)突、外形飽滿(mǎn)、表面光潔的神經(jīng)元進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。記錄用玻璃微電極（Sutter，美國(guó)）由水平微電極拉制儀（Sutter，美國(guó)）5步拉制法，充灌相應(yīng)電極內(nèi)液后電極阻抗為4～5 MΩ。在浴槽中，灌注細(xì)胞外液，形成全細(xì)胞記錄模式后，常規(guī)補(bǔ)償慢電容、串聯(lián)電阻和漏電流。在電流鉗模式，分別記錄灌流不同濃度氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）下神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位的發(fā)放。實(shí)驗(yàn)電信號(hào)由膜片鉗放大器（HEKA，EPC10，Germany）采集。本實(shí)驗(yàn)均在20℃～25℃室溫下完成。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Clampfit9.2軟件、SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析，所得數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。不同濃度氯胺酮與給藥前比較采取單因素方差分析（ANOVA），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
不同濃度氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位的影響。記錄單個(gè)動(dòng)作電位，通過(guò)輸入去極化電流使膜電位保持在-70 mV，再給予一個(gè)20 ms時(shí)程的50 pA的電流刺激引發(fā)出一個(gè)單個(gè)的動(dòng)作電位。記錄不同濃度氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位特性的影響。給藥前后比較，氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）對(duì)動(dòng)作電位幅度的抑制率分別為（4.3±0.63）%、（25.51±2.85）%、（37.43±3.14）%、（70.91±4.41）%，呈濃度依賴(lài)性；APD90由（2.39±0.19）ms分別延長(zhǎng)為（2.53±0.26）ms（P>0.05）、（2.98±0.28）ms（P<0.05）、（3.25±0.39）ms（P<0.01）和（4.87±0.75）ms（P<0.01）。可見(jiàn)100 μmol/L氯胺酮能使APD90顯著延長(zhǎng)；當(dāng)氯胺酮為300、1000 μmol/L時(shí)，APD90延長(zhǎng)更為明顯。
3討論
大腦皮質(zhì)是腦電波活動(dòng)的主要解剖基礎(chǔ)。腦電波的波幅代表腦電活動(dòng)的大小和強(qiáng)度，神經(jīng)元興奮性與波幅有密切的關(guān)系。氯胺酮麻醉的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)顯著的腦電圖慢波（δ波和θ波），該慢波由皮層誘發(fā)，并伴隨神經(jīng)元膜超極化，是平衡皮質(zhì)內(nèi)所有神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸傳遞的結(jié)果[7]。動(dòng)作電位（AP）是一切可興奮細(xì)胞興奮的標(biāo)志，藥物對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢徊ㄐ胃淖?，從而?dǎo)致具有不同生理意義。
氯胺酮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)貯留的藥物較血漿多，兩者之比為6.5∶1（鼠）[8]，而且有研究表明，大鼠氯胺酮血漿濃度>20 μmol/L才產(chǎn)生全麻效應(yīng)[9]，因此推測(cè)相當(dāng)于氯胺酮在ACSF中濃度>130 μmol/L（在大鼠）才產(chǎn)生全麻效。
本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)動(dòng)作電位的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氯胺酮濃度>100 μmol/L時(shí)，動(dòng)作電位的幅值降低和APD90延長(zhǎng)。臨床麻醉濃度氯胺酮對(duì)大鼠大腦桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位幅度的抑制呈濃度依賴(lài)性；隨著氯胺酮濃度的增加APD90的延長(zhǎng)也越顯著，說(shuō)明氯胺酮能夠延長(zhǎng)動(dòng)作電位復(fù)極化時(shí)程、改變其形態(tài)，從而降低動(dòng)作電位的頻率。
神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生受各種離子通道開(kāi)放特性和神經(jīng)元間信息整合影響，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，當(dāng)氯胺酮>100μmol/L時(shí)后，桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环蹬c發(fā)放頻率被抑制，從而在很大程度上降低了大腦桶狀皮層神經(jīng)元的興奮性和電信號(hào)的傳遞。
由神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮、動(dòng)作電位抵達(dá)神經(jīng)末梢，促使突觸前膜釋放谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)能夠激活突觸后膜，使其產(chǎn)生興奮性突觸后電流。由于氯胺酮抑制了神經(jīng)元的興奮性，從而抑制其興奮性突觸后電流，引發(fā)一系列事件，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。
總之，盡管氯胺酮的麻醉作用大部分來(lái)自于與NMDA受體的相互作用，然而在桶狀皮層神經(jīng)元，本研究證明了氯胺酮對(duì)感覺(jué)信息靶位動(dòng)作電位幅值和APD90也起著重要的調(diào)節(jié)作用。這些作用說(shuō)明，氯胺酮產(chǎn)生的麻醉效應(yīng)可能與動(dòng)作電位的抑制有密切聯(lián)系。
參考文獻(xiàn)：
[1]Wolff K，Winstock AR.Ketamine：from medicine to misuse[J].CNS Drugs.2006；20：199-218.
[2]Neher E，Sakmann B，The patch clamp technique[J].J Sci Am，1992，226（3）：44-52.
[3]Carl C.H.Petersen.The Functional Organization of the Barrel Cortex[J].Neuron，2007，56：339-351.
[4]Mountcastle VB.The columnar organization of the neocortex[J].Brain，1997，120：701-722.
[5]Fox K.Barrel cortex.New York[R].Cambridge UP，2008.
[6]尹堅(jiān)銀.氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層、VPM神經(jīng)元電壓門(mén)控鈉通道及動(dòng)作電位的影響[D].遵義：遵義醫(yī)學(xué)院，2013：11-14.
[7]曹云飛，俞衛(wèi)鋒，王士雷.全麻原理及研究新進(jìn)展[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：108-133.
[8]莊心良，曾因明，陳伯鑾，主編.現(xiàn)代麻醉學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：475-476.
[9]Jacebeon I，Hamburger A，Richard CD.Ketamine and MK801 attenuate paired pulse inhibition in the olfactory bulb of the rat[J].Exp Brain Res，1990，80（2）：409-414.
編輯/肖慧
摘要：目的 探討氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环导?0%復(fù)極化時(shí)程（APD90）的影響。方法 根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜切取目標(biāo)腦區(qū)在內(nèi)的冠狀腦片。大鼠腦片分別灌流不同濃度（30、100、300、1000 μmol/L）氯胺酮后，分別記錄大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?。分別測(cè)量不同濃度氯胺酮下動(dòng)作電位的幅值和APD90。結(jié)果 給藥前后比較，氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）對(duì)動(dòng)作電位幅度的抑制率分別為（4.3±0.63）%（P>0.05）、（25.51±2.85）%（P<0.01）、（37.43±3.14）%（P<0.01）、（70.91±4.41）%（P<0.01），呈濃度依賴(lài)性。APD90由（2.39±0.19）ms分別延長(zhǎng)為（2.53±0.26）ms（P>0.05）、（2.98±0.28）ms（P<0.05）、（3.25±0.39）ms（P<0.01）和（4.87±0.75）ms（P<0.01）。結(jié)論 氯胺酮對(duì)桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环燃癆PD90均有抑制作用，且呈濃度依賴(lài)性。這些結(jié)果表明氯胺酮對(duì)動(dòng)作電位幅度及APD90影響可能與其產(chǎn)生的全麻效應(yīng)有關(guān)。
關(guān)鍵詞：氯胺酮；動(dòng)作電位；桶狀皮層
氯胺酮是一種重要的靜脈麻醉藥物，普遍使用于小兒麻醉和圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，亞麻醉劑量的氯胺酮具有抗抑郁和迷幻作用[1]。
離子通道是生物體內(nèi)信息傳遞的基本單位，參與動(dòng)作電位的形成和擴(kuò)布，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而經(jīng)過(guò)電信號(hào)到化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)換，控制分泌、代謝、收縮和興奮性變化等重要生命過(guò)程[2]。
大腦的初級(jí)軀體感覺(jué)皮層S1區(qū)的桶狀皮層是丘腦-皮層環(huán)路中的特異投射區(qū)域[3]，桶狀皮層是處理信息的基本功能單元[4]。EEG研究結(jié)果顯示，丘腦-皮層系統(tǒng)對(duì)全身麻醉藥的敏感性較高，全身麻醉可使丘腦與皮層之間的同步化功能連接減弱或中斷，信息的編碼受到抑制從而產(chǎn)生意識(shí)消失[5]。
為此，本文試圖去探討氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环燃?0%復(fù)極化時(shí)程（APD90）的影響，從而為丘腦特異投射的桶狀皮層神經(jīng)元在全身麻醉中的作用提供一定的電生理水平參考依據(jù)。
1資料與方法
1.1主要藥物與試劑 氯胺酮（批號(hào)110530，福建古田藥業(yè)有限公司），河豚毒素（TTX），EGTA，HEPES，Na2ATP為Sigma公司產(chǎn)品。其余為國(guó)產(chǎn)分析純。人工腦脊液（ACSF）含有（mmol/L）：NaCl：126、CaCl2：2、KCl：2.5、NaHCO3：25、MgSO4·7H2O：2、NaH2PO4·2H2O：1.5和Glucose·H2O：10，pH：7.35～7.45。記錄動(dòng)作電位的電極內(nèi)液的成分為（mmol/L）：KCl：142，HEPES：10，EGTA：0.5，Na2ATP：2，Na2GTP：0.3，MgCl2：2，pH：7.35～7.45[6]。
1.2腦片制備 SD大鼠，SPF級(jí)，鼠齡10～14 d，由第三軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。SD大鼠在異氟醚麻醉下迅速斷頭取腦，迅速置于0～4℃的ACSF中冰凍1～2 min，并持續(xù)通以氧混合氣（95%O2+5%CO2）。將冰凍后的腦組織按大鼠腦立體定位圖譜修切為含目標(biāo)腦區(qū)的方塊。迅速置于通氧ACSF的切片槽中，使用振動(dòng)切片機(jī)（HM650V，Thermo公司，美國(guó)）切取厚度為300～350 um的冠狀腦組織腦片。切好的腦片在通氧ACSF中26℃下孵育90 min，以恢復(fù)神經(jīng)元活性。
1.3全細(xì)胞膜片鉗記錄 將孵育好的腦片移入腦片記錄浴槽中，灌注ACSF（持續(xù)通入95%O2+5%CO2的混合氣）。根據(jù)大鼠腦立體定位圖譜將目標(biāo)腦區(qū)移至視野中央，選擇S1區(qū)細(xì)胞較密集的桶狀皮層神經(jīng)元，在IR-1000紅外攝像頭監(jiān)視器下尋找呈錐形、有較長(zhǎng)的軸突和樹(shù)突、外形飽滿(mǎn)、表面光潔的神經(jīng)元進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。記錄用玻璃微電極（Sutter，美國(guó)）由水平微電極拉制儀（Sutter，美國(guó)）5步拉制法，充灌相應(yīng)電極內(nèi)液后電極阻抗為4～5 MΩ。在浴槽中，灌注細(xì)胞外液，形成全細(xì)胞記錄模式后，常規(guī)補(bǔ)償慢電容、串聯(lián)電阻和漏電流。在電流鉗模式，分別記錄灌流不同濃度氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）下神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位的發(fā)放。實(shí)驗(yàn)電信號(hào)由膜片鉗放大器（HEKA，EPC10，Germany）采集。本實(shí)驗(yàn)均在20℃～25℃室溫下完成。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Clampfit9.2軟件、SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析，所得數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。不同濃度氯胺酮與給藥前比較采取單因素方差分析（ANOVA），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
不同濃度氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位的影響。記錄單個(gè)動(dòng)作電位，通過(guò)輸入去極化電流使膜電位保持在-70 mV，再給予一個(gè)20 ms時(shí)程的50 pA的電流刺激引發(fā)出一個(gè)單個(gè)的動(dòng)作電位。記錄不同濃度氯胺酮對(duì)大鼠桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位特性的影響。給藥前后比較，氯胺酮（30、100、300、1000 μmol/L）對(duì)動(dòng)作電位幅度的抑制率分別為（4.3±0.63）%、（25.51±2.85）%、（37.43±3.14）%、（70.91±4.41）%，呈濃度依賴(lài)性；APD90由（2.39±0.19）ms分別延長(zhǎng)為（2.53±0.26）ms（P>0.05）、（2.98±0.28）ms（P<0.05）、（3.25±0.39）ms（P<0.01）和（4.87±0.75）ms（P<0.01）。可見(jiàn)100 μmol/L氯胺酮能使APD90顯著延長(zhǎng)；當(dāng)氯胺酮為300、1000 μmol/L時(shí)，APD90延長(zhǎng)更為明顯。
3討論
大腦皮質(zhì)是腦電波活動(dòng)的主要解剖基礎(chǔ)。腦電波的波幅代表腦電活動(dòng)的大小和強(qiáng)度，神經(jīng)元興奮性與波幅有密切的關(guān)系。氯胺酮麻醉的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)顯著的腦電圖慢波（δ波和θ波），該慢波由皮層誘發(fā)，并伴隨神經(jīng)元膜超極化，是平衡皮質(zhì)內(nèi)所有神經(jīng)元興奮性和抑制性突觸傳遞的結(jié)果[7]。動(dòng)作電位（AP）是一切可興奮細(xì)胞興奮的標(biāo)志，藥物對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢徊ㄐ胃淖?，從而?dǎo)致具有不同生理意義。
氯胺酮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)貯留的藥物較血漿多，兩者之比為6.5∶1（鼠）[8]，而且有研究表明，大鼠氯胺酮血漿濃度>20 μmol/L才產(chǎn)生全麻效應(yīng)[9]，因此推測(cè)相當(dāng)于氯胺酮在ACSF中濃度>130 μmol/L（在大鼠）才產(chǎn)生全麻效。
本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)動(dòng)作電位的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氯胺酮濃度>100 μmol/L時(shí)，動(dòng)作電位的幅值降低和APD90延長(zhǎng)。臨床麻醉濃度氯胺酮對(duì)大鼠大腦桶狀皮層神經(jīng)元單個(gè)動(dòng)作電位幅度的抑制呈濃度依賴(lài)性；隨著氯胺酮濃度的增加APD90的延長(zhǎng)也越顯著，說(shuō)明氯胺酮能夠延長(zhǎng)動(dòng)作電位復(fù)極化時(shí)程、改變其形態(tài)，從而降低動(dòng)作電位的頻率。
神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生受各種離子通道開(kāi)放特性和神經(jīng)元間信息整合影響，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，當(dāng)氯胺酮>100μmol/L時(shí)后，桶狀皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环蹬c發(fā)放頻率被抑制，從而在很大程度上降低了大腦桶狀皮層神經(jīng)元的興奮性和電信號(hào)的傳遞。
由神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮、動(dòng)作電位抵達(dá)神經(jīng)末梢，促使突觸前膜釋放谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)能夠激活突觸后膜，使其產(chǎn)生興奮性突觸后電流。由于氯胺酮抑制了神經(jīng)元的興奮性，從而抑制其興奮性突觸后電流，引發(fā)一系列事件，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。
總之，盡管氯胺酮的麻醉作用大部分來(lái)自于與NMDA受體的相互作用，然而在桶狀皮層神經(jīng)元，本研究證明了氯胺酮對(duì)感覺(jué)信息靶位動(dòng)作電位幅值和APD90也起著重要的調(diào)節(jié)作用。這些作用說(shuō)明，氯胺酮產(chǎn)生的麻醉效應(yīng)可能與動(dòng)作電位的抑制有密切聯(lián)系。
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編輯/肖慧
