烏斯他丁和肝素在胰十二指腸切除術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用

摘要：目的 探討烏斯他丁聯(lián)合小劑量肝素對減少胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥的療效。方法 選取筆者在攀鋼總醫(yī)院普外科2006年3月～2010年4月行胰十二指腸切除術(shù)64例，治療組 40例應(yīng)用常規(guī)治療+烏斯他丁和小劑量肝素，對照組24例應(yīng)用常規(guī)治療，比較兩組病例的并發(fā)癥（吻合口瘺、腹腔感染）發(fā)生率、住院時間及第1個24h平均引流液量的差異并進行分析。結(jié)果 治療組與對照組吻合口瘺發(fā)生率（5.0% VS 37.78%），腹腔感染發(fā)生率（5.0% VS 33.3%），住院時間[（14±2）d VS （20±5）d ]均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.03）。結(jié)論 烏斯他丁聯(lián)合小劑量肝素在胰十二指腸切除術(shù)中術(shù)后的應(yīng)用可有效減少術(shù)后并發(fā)癥（吻合口瘺、腹腔感染）的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：烏斯他??；肝素鈉；胰十二指腸切除術(shù)

胰十二指腸切除術(shù)患者大多系惡性腫瘤患者，多伴有營養(yǎng)不良和黃疸等，且手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大，術(shù)后患者易出現(xiàn)嚴重的內(nèi)環(huán)境紊亂、器官功能障礙，繼發(fā)吻合口瘺、腹腔感染等嚴重并發(fā)癥。本研究在圍手術(shù)期應(yīng)用烏斯他丁和小劑量肝素鈉可有效減少吻合口瘺及腹腔感染的發(fā)生?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2006年3月～2010年4月行胰十二指腸切除術(shù)的患者64例，其中男性38例，女性26例；年齡52～76歲，平均64歲。胰頭癌28例，膽總管下段癌26例，十二指腸乳頭癌10例，均未發(fā)現(xiàn)有遠處器官的轉(zhuǎn)移。術(shù)前黃疸51例，營養(yǎng)不良47例。手術(shù)時間240～480min，平均為320min。

1.2診斷分組 術(shù)中均取冰凍切片確診為惡性腫瘤。2007年3月～2010年4月手術(shù)患者作為治療組，2006年3月～2007年3月手術(shù)患者作為對照組。

1.3方法 對照組常規(guī)治療包括：①手術(shù)采用Whipple術(shù)式，常規(guī)清掃淋巴結(jié)，重建消化道，膽腸吻合使用1#絲線做端側(cè)吻合，胰腸吻合用捆綁式吻合，胃腸吻合采用\"Roux-en-Y\"襻式吻合，術(shù)后用蒸餾水沖洗腹腔，常規(guī)置引流于肝下和胰腸吻合處；②術(shù)后選擇三代頭孢菌素+甲硝唑-或（替硝唑）聯(lián)合使用；③營養(yǎng)支持，早期采用腸外營養(yǎng)為主，后期采用腸內(nèi)營養(yǎng)為主，盡早恢復(fù)經(jīng)口攝食；④密切監(jiān)測患者內(nèi)環(huán)境變化，維持水電解質(zhì)平衡，給予血漿或20%人血白蛋白，維持白蛋白在35g/L以上。治療組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上在術(shù)中使用烏斯他丁50IU靜脈滴注，術(shù)后使用30IU靜脈滴注，2次/d，一般于患者生命體征持續(xù)平穩(wěn)，血常規(guī)顯示正常即可停用。同時在術(shù)中根據(jù)術(shù)中的出凝血情況給予肝素鈉2U/kg·h持續(xù)靜脈滴注，在術(shù)后給予NS 50ml+肝素鈉（按2U/kg·h）[1]微量泵2ml/h持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)使用3～5d。根據(jù)不斷的對PT、APTT的監(jiān)測而調(diào)整使用量和時間。一般使APTT維持正常值的1.5～2.5倍（通常在50～80s），見表1。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS14.0軟件進行統(tǒng)計分析，定性資料采用卡方檢驗，定量樣本采用獨立樣本t檢驗，檢驗水準α=0.05。本組64例患者，無1例死亡。吻合口瘺發(fā)生11例，其中膽瘺發(fā)生2例，胰瘺發(fā)生9例，無腸瘺發(fā)生，均通過禁食，加強營養(yǎng)支持和通暢引流治愈，其中對照組9例（37.78%），其中胰瘺8例，膽瘺1例；治療組2例（5%），胰瘺1例，膽瘺1例。治療組吻合口瘺發(fā)生率低于對照組（χ2=8.91，P<0.01），腹腔感染發(fā)生10例，通過加強抗生素力度及通暢引流后均治愈，其中對照組8例，腹腔感染發(fā)生率為 33.33%，治療組2例，腹腔感染發(fā)生率為 5%，治療組低于對照組，（χ2=8.67，P<0.01）治療組與對照組的平均住院時間（14±2）d VS （27±5）d比較，前者明顯少于后者，經(jīng)兩樣本t檢驗，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，t=2.571，（P<0.03）。第1個24h引流液量，對照組為（220±20）ml，治療組為（190±10）ml，兩組比較，t=2.162，（P<0.01）。見表2。

2 討論

2.1胰十二指腸切除術(shù)術(shù)外科進行的大型腹腔手術(shù)之一，除一般腹部外科手術(shù)并發(fā)癥外，PD術(shù)后主要有腹腔內(nèi)出血，胰瘺（漏）、膽瘺（漏）、感染及胃排空延遲等并發(fā)癥，其他腹腔內(nèi)感染的發(fā)生率明顯高于其他并發(fā)癥[2]。由于手術(shù)范圍大，手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)時間長，對消化道的多處重建完全打亂了消化道的順序，早期易造成腸道的功能恢復(fù)延遲，腸道屏障功能的損傷繼而導(dǎo)致腸道菌群或內(nèi)毒素發(fā)生轉(zhuǎn)移，造成腸道菌群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，進而啟動全身炎癥反應(yīng)綜合征并引起多氣管功能衰竭[3]。由于手術(shù)創(chuàng)傷的刺激使患者往往會出現(xiàn)水、電解質(zhì)紊亂，而該手術(shù)的患者在術(shù)前多有營養(yǎng)不良，免疫能力低下，易出現(xiàn)腹腔的感染和膽腸、胰腸、胃腸吻合口的生長不良，容易出現(xiàn)膽瘺（漏）、胰瘺（漏）和腸瘺（漏）等嚴重并發(fā)癥，而這一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)會使原來不平穩(wěn)的內(nèi)環(huán)境更趨于紊亂，使病員的營養(yǎng)狀態(tài)更趨于惡化，陷入一個惡性循環(huán)，使病員的病情加重，甚或?qū)е缕渌劳?。而此時由于手術(shù)后時間太短，腹腔內(nèi)的組織水腫重如果再次手術(shù)的難度極大，且會給后續(xù)醫(yī)療工作開展帶來極大困難。烏斯他丁是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶、α-穈蛋白酶、彈性蛋白酶等水解酶和透明質(zhì)酸酶、脂肪酶等糖和脂類水解酶的活性[4]，穩(wěn)定溶酶體膜[5]，抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基，減少組織、細胞的損傷，抑制炎癥介子的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注等作用，從而具有類糖皮質(zhì)激素的良好抗炎效果[6]。因此在嚴重的手術(shù)創(chuàng)傷所導(dǎo)致的腹腔感染在術(shù)中和術(shù)后早期應(yīng)用烏斯他丁可減輕患者的炎癥反應(yīng)，對預(yù)防吻合口瘺的穩(wěn)定病員的內(nèi)環(huán)境有著積極的意義。

2.2胰十二指腸切除術(shù)后由于創(chuàng)傷的應(yīng)激和合并感染引起的全身炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）等大量釋放，使凝血系統(tǒng)激活，血液處于高凝狀態(tài)，組織和器官大量微血栓形成，一方面導(dǎo)致微循環(huán)障礙，繼而使器官的血供嚴重不足，出現(xiàn)器官功能障礙甚至休克的發(fā)生；另一方面激活纖溶系統(tǒng)，使血液出現(xiàn)低凝狀態(tài)，朝向彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生。肝素鈉能與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，并能刺激血管內(nèi)皮細胞釋放組織因子途經(jīng)抑制物（AFPI），增強血細胞和血管內(nèi)皮細胞表面的負電荷，抑制紅細胞和血小板的聚集及白細胞粘附而增強其抗凝作用，從而抑制纖維蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，及時的防止微小血栓的產(chǎn)生。李著華等認為早期及時的應(yīng)用小劑量的肝素能夠使全血粘度和紅細胞聚集性顯著降低，微動靜脈血流速度加快，白微栓數(shù)量減少，微循環(huán)和血液流變性障礙得到顯著改善[1]，有效的阻斷病情向彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和休克的轉(zhuǎn)變，改善微循環(huán)，保證組織和器官的血液灌注，維持良好的的器官功能。良好的血流灌注時吻合口能順利生長的首要條件，而正是利用小劑量的肝素抗凝、抗炎、抗自由基改善血液流變性和微循環(huán)[1]這一優(yōu)勢能有效的防止吻合口瘺和腹腔感染的的產(chǎn)生。綜合兩種藥物的優(yōu)勢，在重大腹腔手術(shù)特別是胰十二指腸切除圍手術(shù)期早期使用烏斯他丁在炎癥反應(yīng)早期的抗炎、改善微循環(huán)的特點，盡早穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能，防止腹腔感染的產(chǎn)生。小劑量肝素則一方面能保證吻合口血流灌注，有效的防止因血流灌注不足導(dǎo)致的吻合口瘺，同時有抗炎、抗自由基改善血液流變性和微循環(huán)作用，能及時阻斷DIC和休克的發(fā)生，維護了組織器官功能。

參考文獻：

[1]李著華，朱慶平，唐顯玲，等.微量肝素對家兔DIC時血液流變性變化和微循環(huán)障礙的治療作用[J].中國血液流變學(xué)雜志，2003，13（3）：205-206.

[2]楊峰，傅德良，倪全興，等.胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)腹腔感染原因的探討（附100例臨床結(jié)果分析）[J].外科理論與實踐，2005，10（3）：234.

[3]黎介壽.腸功能障礙[J].中國胃腸外科雜志，1998，1（1）：1.

[4]莊永進，余永揚，吳桂榮.烏斯他丁對重癥急性胰腺炎大鼠腎臟細胞凋亡及bc1-2基因表達的影響[J].中國普外與臨床基礎(chǔ)雜志，2007，14（6）：656.

[5]Nakahama H.Kuribayashi K，Sugita M，et al.Cytoprotective effect of ulinastatin，a Kunitz-type protease inhibitor，on hypoxic injury in L2 cells treated with antimycin A via stabilization of Lysosoma fragilita[J].Pulm Phaxmacol Ther，1999，12（1）：1.

[6]楊振林，鄭樹森，朱峰，等.兩種不同途經(jīng)應(yīng)用烏斯他丁治療重癥胰腺炎的療效觀察[J].中華肝膽外科雜志，2005，11（2）：102.

編輯/哈濤