來(lái)氟米特和強(qiáng)的松治療IgA腎病的療效及對(duì)IgA—纖維連接蛋白聚合物的影響

【摘要】目的 比較應(yīng)用來(lái)氟米特聯(lián)合強(qiáng)的松和強(qiáng)的松單獨(dú)治療IGAN（IgA腎?。┣昂蠡颊呱淖兗把錓gA-FN（IgA-纖維連接蛋白）變化評(píng)價(jià)藥物療效。方法將入組患者40例隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組20例在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以來(lái)氟米特口服。對(duì)照組20例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。分別觀察治療前后患者的24小時(shí)尿蛋白定量，生化指標(biāo)，檢測(cè)患者治療前后血清中IgA-FN濃度含量，并記錄用藥期間的所有不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組在降低24小時(shí)蛋白尿方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；IGAN患者血清IgA-FN聚合物陽(yáng)性率為55%，治療組在降低血清IgA-FN聚合物方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；直線相關(guān)分析示治療前24小時(shí)尿蛋白定量與血清IgA-FN聚合物含量成正相關(guān)（P<0.05，r=0.592），治療后24小時(shí)尿蛋白定量與血清IgA-FN聚合物含量亦成正相關(guān)（P<0.05，r=0.46）。結(jié)論來(lái)氟米特聯(lián)合激素治療IgA腎病療效顯著。血清IgA-FN聚合物可能為IgA腎病的一種血清標(biāo)志物，其水平的高低能在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度和治療效果。

【關(guān)鍵詞】來(lái)氟米特；IgA腎??；IgA纖維連接蛋白

【中圖分類(lèi)號(hào)】R692.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

IGAN是以腎小球系膜區(qū)IgA為主免疫球蛋白及補(bǔ)體成分呈顆粒樣沉積為特征的腎小球腎炎，于1968年有法國(guó)學(xué)者Berger和HinGLais首次提出，臨床表現(xiàn)以反復(fù)肉眼血尿，持續(xù)性鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴不同程度的蛋白尿，甚至出現(xiàn)腎病綜合癥。IGAN是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎之一。在許多國(guó)家腎活檢病理診斷中占5%-20%，20%-40%的患者在20-25年發(fā)展至終末期腎病。1988年Cederholm等發(fā)現(xiàn)IGAN患者血清中存在一種含IgA及FN的聚合物，其水平較正常對(duì)照明顯升高。1994年Roeeatello等認(rèn)為，血清IgA-FN聚合物水平與IGAN病情活動(dòng)性有關(guān)。有研究證明，IgA腎病患者血清IgA-FN水平與IgA腎病病理嚴(yán)重程度有關(guān)，早期檢測(cè)有助于早期診斷。IGAN的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，迄今尚無(wú)理想治療方案。

1 材料與方法

1.1 病例選擇選擇2007年12月-2009年3月在我院行腎活檢按1982年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為IGAN并經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)篩查，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共40例，其中男性21例，女性19例。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)（1）腎活檢確診為IGAN患者。（2）尿蛋白在>1g/24小時(shí)。（3）血肌酐<130μmol/L。（4）初治患者3個(gè)月內(nèi)未使用免疫抑制劑及細(xì)胞毒類(lèi)藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）來(lái)氟米特過(guò)敏及其他各種原因不能服用本藥者。（2）肝功能異常者。（3）乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性者。（4）白細(xì)胞減少及未控制的感染者。（5）妊娠及哺乳期婦女。（6）迅速進(jìn)展的IGAN。（7）繼發(fā)性IGAN。（8）合并其他疾病不能使用來(lái)氟米特和（或）糖皮質(zhì)激素者。

1.4 終止實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)指標(biāo)嚴(yán)重缺項(xiàng)者，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝、腎功能損害，造血系統(tǒng)抑制，重癥感染，腹瀉及其他原因不能繼續(xù)服藥者，立即停藥并記入不良反應(yīng)。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法對(duì)照組：采用糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松1mg每公斤體重，最大劑量不超過(guò)60mg）口服，完全緩解后每2周減5rag，減至0.5mgmg/kg時(shí)隔日頓服。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以來(lái)氟米特（蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司）50mg/d，3日后繼以20mg每日維持，完全緩解后可減量至10mg/d，維持24周。

1.6 觀察指標(biāo)記錄兩組患者治療前后的24 h尿蛋白定量和血清白蛋白，同時(shí)測(cè)定血常規(guī)、肝腎功能、血清IgA FN含量，并記錄不良反應(yīng)。

1.7 療效評(píng)價(jià)完全緩解：24小時(shí)尿蛋白定量<0.15g，血漿白蛋白≥35g/L腎功能正常。部分緩解：24小時(shí)尿蛋白定量較治療前下降t>30%，且血肌酐不超過(guò)治療前2倍。無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，進(jìn)行直線相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較兩組患者臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

與對(duì)照組比較：治療組在降低24小時(shí)蛋白尿方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療組在降低血清IgA-FN聚合物方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；直線相關(guān)分析示治療前24小時(shí)尿蛋白定量與血清I-gA-FN聚合物含量成正相關(guān)（P<0.05，r=0.592），治療后24小時(shí)尿蛋白定量與血清IgA-FN聚合物含量亦成正相關(guān)（P<0.05，r=0.46）

2.3 兩組患者治療前后不良反應(yīng)在治療過(guò)程中患者血小板、白細(xì)胞、血肌酐、尿素氮含量穩(wěn)定，治療組有1例患者出現(xiàn)上呼吸道感染，經(jīng)抗炎治療后痊愈，1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，予以護(hù)肝治療后恢復(fù)正常；對(duì)照組患者治療前后未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

IGAN是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的腎小球疾病之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一，在中國(guó)約占原發(fā)性腎小球疾病病理類(lèi)型的40%，預(yù)后差。因IGAN的發(fā)病機(jī)制至今未完全闡明，IgA腎病是一個(gè)多種因素起作用的疾病，有學(xué)者認(rèn)為該病主要與免疫、骨髓、血液和腎臟四個(gè)系統(tǒng)有關(guān)。IGAN目前尚無(wú)有效統(tǒng)一的治療方法，其治療重點(diǎn)在于減少蛋白尿、血尿、延緩腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的速度，推遲慢性腎功衰竭發(fā)生時(shí)間。

IgA-FN是存在于血液循環(huán)中的一類(lèi)大分子復(fù)合物，于1988年由Cederholm等首次發(fā)現(xiàn)IGAN患者血清中其水平較正常對(duì)照組明顯升高，其后大量研究發(fā)現(xiàn)在IGAN患者該聚合物明顯高于非IGAN患者和正常人群。系膜細(xì)胞等細(xì)胞膜上存在纖維連接蛋白的特異受體一整合素（integrins），IgA能借助FN與其受體的結(jié)合沉積于膜區(qū)；在循環(huán)中的IgA-FN易被系膜細(xì)胞及其他浸潤(rùn)細(xì)胞（如單核巨噬細(xì)胞）吞噬沉積在系膜區(qū)。系膜區(qū)沉積的IgA引起系膜細(xì)胞（Mc）增生，刺激MC分泌TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，加劇MC增生促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，誘發(fā)和加重蛋白尿，促進(jìn)腎小球硬化從而促進(jìn)IGAN的發(fā)生發(fā)展。

來(lái)氟米特（LEF）是一種具有抗炎作用和免疫抑制作用的異惡唑類(lèi)化合物，吸收迅速，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1），可通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成并能通過(guò)抑制蛋白酪氨酸激酶活性來(lái)抑制體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的反應(yīng)，同時(shí)阻斷人類(lèi)T細(xì)胞株腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子（NF-KB）的活化及干擾病毒顆粒的組裝。最近有資料顯示，該藥物對(duì)包括RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的自身免疫性疾病，及免疫介導(dǎo)性疾病，如：腎炎腎病、移植排異反應(yīng)等均有較好的治療效果。

此次觀察中40例IGAN患者中，血清IgA-FN陽(yáng)性率為55%（20例），血清IgA-FN聚合物可能為IGAN的一種血清標(biāo)志物，觀察顯示LEF聯(lián)合激素能有效降低IGAN患者24小時(shí)尿蛋白定量及血清中IgA-FN聚合物的含量，來(lái)氟米特聯(lián)合激素治療IGAN優(yōu)于單純激素治療，治療前后IgAN血清中IgA-FN聚合物含量與24小時(shí)尿蛋白定量水平成正相關(guān)，隨著化驗(yàn)指標(biāo)的恢復(fù)IgAN患者血清中的IgA-FN聚合物的水平呈下降趨勢(shì)，因此我們考慮IGAN血清IgA-FN水平的高低能在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度與治療效果。LEF副作用少，相對(duì)其他免疫抑制劑費(fèi)用低，在臨床上可作為治療IGAN的首選。此次試驗(yàn)觀察時(shí)間短，樣本量少，對(duì)于LEF對(duì)IGAN的臨床療效需進(jìn)一步研究。