臨床注冊(cè)死結(jié)

拿到自己第16周的產(chǎn)檢化驗(yàn)單時(shí)，37歲的高齡孕婦湯玉珍（化名）差點(diǎn)崩潰。

在這張化驗(yàn)單上，一項(xiàng)名為“21-三體風(fēng)險(xiǎn)度”的指標(biāo)數(shù)為1：300，而參考值為<1：270。

這意味著，湯玉珍腹中的寶寶，有很大機(jī)率患上唐氏綜合征——一種可能導(dǎo)致先天畸形的常見胎兒疾病。

醫(yī)生建議她做羊膜穿刺以確診，但同時(shí)她也被告知，這種羊膜穿刺術(shù)有0.5%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

就在湯玉珍萬(wàn)分糾結(jié)時(shí)，醫(yī)生告訴她，可以考慮先做一項(xiàng)“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)”的產(chǎn)前篩查，這種檢測(cè)方法只需抽取5毫升靜脈血，沒(méi)有流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確度高達(dá)99%。

15天后，湯玉珍拿到了這項(xiàng)檢測(cè)的結(jié)果，檢測(cè)報(bào)告上看似沒(méi)有定論，但是卻給了她一個(gè)稍微安心的數(shù)字“1/759340072”，這是她生出“唐娃娃”（指唐氏綜合征患兒）的概率。

在國(guó)內(nèi)，和湯玉珍一樣做過(guò)這項(xiàng)檢測(cè)的孕婦已經(jīng)超過(guò)40萬(wàn)人次，但她們當(dāng)中的絕大部分人并不知道，這項(xiàng)在各地醫(yī)院開展已久的技術(shù)，目前仍然處于國(guó)家法律法規(guī)監(jiān)管的灰色地帶。

就在湯玉珍接受檢查的前一天，這項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)的主要推廣者——北京華大基因研究中心（下稱華大基因），在2013年11月1日收到了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“國(guó)家食藥監(jiān)總局”）的口頭通知，要求其停止相應(yīng)的基因檢測(cè)臨床服務(wù)。

其中原因?yàn)楹危?/p>

三度叫停

成立于1999年的華大基因是全球知名的基因研究機(jī)構(gòu)，也是國(guó)內(nèi)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)領(lǐng)域的龍頭老大，早年的履歷包括了參與全球人類基因組計(jì)劃“中國(guó)部分”、水稻基因組計(jì)劃、SARS診斷試劑研究等成績(jī)。

但是，算上2013年11月的這一次，這一生物科技明星機(jī)構(gòu)所提供的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)臨床服務(wù)，已經(jīng)被國(guó)家監(jiān)管部門叫停三次之多。

最早的一次是在2012年4月，原國(guó)家食藥監(jiān)總局接到一封匿名舉報(bào)信，信中說(shuō)，華大基因進(jìn)口未經(jīng)注冊(cè)的基因測(cè)序儀及配套檢測(cè)試劑，在深圳部分醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前優(yōu)生優(yōu)育篩查服務(wù)。

這封舉報(bào)信被層層批轉(zhuǎn)至深圳市藥監(jiān)局，深圳市藥監(jiān)局隨即開展調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華大基因使用的是美國(guó)Illumina公司生產(chǎn)的Hiseq2000基因測(cè)序儀及其配套試劑，華大基因未能提供該設(shè)備及試劑的相關(guān)醫(yī)療器械或藥品注冊(cè)證明文件。

被舉報(bào)之時(shí)，華大基因的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)已開展近兩年。除了海外市場(chǎng)，在境內(nèi)，華大基因也已經(jīng)為廣東、湖北和天津的多家醫(yī)院提供該項(xiàng)服務(wù)，檢測(cè)的樣本數(shù)占到全國(guó)的半數(shù)。

深圳市藥監(jiān)局隨后下達(dá)了責(zé)令改正通知書，要求華大基因停止使用無(wú)產(chǎn)品注冊(cè)證書的醫(yī)療器械，依法向國(guó)家食藥監(jiān)總局申報(bào)注冊(cè)，并提交書面報(bào)告。

不過(guò)，叫停通知下發(fā)后近一年時(shí)間，華大基因與各家醫(yī)院合作的收費(fèi)檢測(cè)項(xiàng)目依舊照常運(yùn)行。

為此，國(guó)家食藥監(jiān)總局后來(lái)再次向華大基因下發(fā)了叫停通知。據(jù)華大基因內(nèi)部人士透露，華大基因的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)臨床服務(wù)受到影響，但原有的已在部分地區(qū)開展的項(xiàng)目，仍在正常進(jìn)行。

2013年11月，國(guó)家食藥監(jiān)總局第三次叫停這項(xiàng)未經(jīng)國(guó)家監(jiān)管部門批準(zhǔn)的無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)臨床服務(wù)。

對(duì)于第三次叫停，在《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者獲得的一份華大基因向國(guó)家監(jiān)管部門提交的報(bào)告中，華大基因方面表示，“將執(zhí)行國(guó)家食藥監(jiān)總局規(guī)范管理整頓、停止臨床商業(yè)活動(dòng)的指令，將深圳臨床檢測(cè)轉(zhuǎn)為免費(fèi)服務(wù)和科學(xué)驗(yàn)證?！?/p>

注冊(cè)死結(jié)

面對(duì)國(guó)家有關(guān)部門的一再叫停，一家民營(yíng)企業(yè)為何敢“置若罔聞”？

華大基因董事長(zhǎng)汪建告訴《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者，華大基因并不是沒(méi)有試圖注冊(cè)，而是按照現(xiàn)有的政策法規(guī)，注冊(cè)程序已經(jīng)成為一個(gè)無(wú)法完成的死結(jié)。

按照中國(guó)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)的規(guī)定，包括產(chǎn)前篩查在內(nèi)的各種人體診斷儀器以及配套試劑，只要是用于臨床，都必須向國(guó)家藥監(jiān)部門申報(bào)注冊(cè)審批。

國(guó)家食藥監(jiān)總局醫(yī)療器械審評(píng)中心副主任曹國(guó)芳介紹，在注冊(cè)審批過(guò)程中，如果是進(jìn)口醫(yī)療器械，除了需要提供相應(yīng)的設(shè)備技術(shù)資料，還必須滿足在原產(chǎn)國(guó)上市的要求。

公開資料顯示，不僅是華大基因，包括貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)等國(guó)內(nèi)眾多無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)臨床服務(wù)的技術(shù)提供方，所使用的都是美國(guó)Illumina公司的Hiseq系列基因測(cè)序儀及配套試劑。

而根據(jù)美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》的510（k）條款，Hiseq測(cè)序儀及配套試劑要在美國(guó)上市，則必須通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的認(rèn)證審批。

Illumina公司在中國(guó)北方區(qū)的一位代理商告訴記者，除了一款小型高通量測(cè)序儀MiSeqDx已經(jīng)于2013年11月獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，Illumina的其他系列產(chǎn)品，直到現(xiàn)在仍沒(méi)有通過(guò)FDA審批的消息。

但這并不妨礙無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)在美國(guó)進(jìn)入臨床應(yīng)用。

這位代理商表示，在FDA認(rèn)證之外，美國(guó)還有一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendments）標(biāo)準(zhǔn)，只要對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的人員執(zhí)照齊全，而且通過(guò)了政府認(rèn)證的嚴(yán)格質(zhì)量管理，就可以對(duì)外提供自己驗(yàn)證過(guò)的收費(fèi)臨床服務(wù)。

Illumina和美國(guó)另外幾家公司或機(jī)構(gòu)，已通過(guò)這種標(biāo)準(zhǔn)，將無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)推向了美國(guó)市場(chǎng)。

既然已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，這些美國(guó)設(shè)備制造商也就不再去大費(fèi)周折，申請(qǐng)F(tuán)DA的上市審批。

但在中國(guó)國(guó)內(nèi)，并沒(méi)有與這一修正案相類似的政策，設(shè)備要臨床應(yīng)用，必須注冊(cè)。

這樣，國(guó)內(nèi)眾多基因研究機(jī)構(gòu)和公司所使用的進(jìn)口設(shè)備，也就喪失了在國(guó)內(nèi)注冊(cè)審批的最基本條件。

從2009年開始，華大基因就多次向國(guó)家監(jiān)管部門咨詢進(jìn)口測(cè)序設(shè)備的注冊(cè)可能性，并嘗試進(jìn)行注冊(cè)，但在現(xiàn)行的法規(guī)和規(guī)章下，申報(bào)注冊(cè)一直難有結(jié)果。

《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者獲悉，深圳市藥監(jiān)局目前也正在協(xié)助華大基因與國(guó)家食藥監(jiān)總局進(jìn)行溝通，希望解開這個(gè)死結(jié)，解決注冊(cè)審批程序問(wèn)題。

而據(jù)知情人士透露，國(guó)家食藥監(jiān)總局已充分考慮實(shí)際市場(chǎng)情況，有可能在近期為華大基因加快審批。

曲線落地

在汪建看來(lái)，國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的謹(jǐn)慎并無(wú)不妥，尤其是基因這樣可能危及公眾安全與倫理的敏感技術(shù)，更加需要持續(xù)觀察，以及政策研究準(zhǔn)備。

類似的情況在很多新興技術(shù)也同樣存在。而在政策空白期，產(chǎn)業(yè)最好的辦法，往往都是在確保公眾利益的基礎(chǔ)上，先行先試。

事實(shí)上，國(guó)內(nèi)眾多公司和研究機(jī)構(gòu)，也一直在試圖以其他辦法，讓無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)曲線落地。

在技術(shù)管理層面，北京市律師協(xié)會(huì)醫(yī)藥衛(wèi)生法律專業(yè)委員會(huì)副主任王良鋼介紹，原國(guó)家衛(wèi)生部2009年發(fā)布了《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，對(duì)所有的醫(yī)療技術(shù)按照安全性、有效性等標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行分類、分級(jí)管理。

在該辦法中，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)所屬的大類別基因芯片診斷技術(shù)被劃分為第三類醫(yī)療技術(shù)，由衛(wèi)生部負(fù)責(zé)臨床應(yīng)用管理工作。

但2011年，在管理實(shí)踐和專家建議下，衛(wèi)生部辦公廳又下發(fā)了《關(guān)于調(diào)整基因芯片診斷技術(shù)管理類別的通知》，將基因芯片診斷技術(shù)的管理類別調(diào)整為第二類醫(yī)療技術(shù)，由省級(jí)衛(wèi)生行政部門負(fù)責(zé)該技術(shù)的臨床應(yīng)用管理工作。

由此，繞開國(guó)家監(jiān)管部門層面，直接獲取地方衛(wèi)生行政部門許可成為可能。

與國(guó)家級(jí)監(jiān)管部門的謹(jǐn)慎相比，面對(duì)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，許多地方政府及其相關(guān)部門的態(tài)度積極。在地方政府部門的支持下，這項(xiàng)技術(shù)得以在全國(guó)數(shù)百家醫(yī)院快速落地。

比如，2011年12月，廣東省物價(jià)局、衛(wèi)生廳、人力資源和社會(huì)保障廳聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于胎兒21-三體綜合征基因檢測(cè)篩查列入省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目的通知》，對(duì)華大基因的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)進(jìn)行了新技術(shù)專家論證會(huì)，予以審批通過(guò)，并列入廣東省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目。

在華大基因總部所處的深圳市，副市長(zhǎng)唐杰告訴記者，2013年，深圳市政府決定由深圳市生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金對(duì)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)給予為期三年3000萬(wàn)元的支持，將無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)納入醫(yī)保范圍。

據(jù)山東濟(jì)寧市市長(zhǎng)梅永紅介紹，濟(jì)寧目前也已經(jīng)與華大基因展開合作，不僅是唐氏綜合征檢測(cè)項(xiàng)目，還將新生兒遺傳性耳聾、婦女宮頸癌等4種疾病的基因檢測(cè)納入十大民生工程。

在短短半年時(shí)間內(nèi)，濟(jì)寧已檢測(cè)出了8個(gè)“唐娃娃”和41個(gè)帶有可能致聾的基因缺陷的孩子，為家庭為社會(huì)提供了實(shí)實(shí)在在的幫助。

現(xiàn)實(shí)需求

地方政府的熱情動(dòng)力，來(lái)源于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)項(xiàng)目的巨大社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012）》，中國(guó)為出生缺陷的高發(fā)國(guó)，在每年約1600萬(wàn)的新生兒中，先天性致愚致殘缺陷兒童總數(shù)高達(dá)90萬(wàn)。

僅唐氏綜合征一項(xiàng)，中國(guó)各地政府每年就要支付82億元左右的經(jīng)費(fèi)，用于患兒的醫(yī)療和社會(huì)救濟(jì)，存活下來(lái)的出生缺陷兒童多為終生殘疾或智力障礙，給社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于普通家庭而言，所造成的心理負(fù)擔(dān)和精神痛苦更是無(wú)法用金錢來(lái)衡量。

根據(jù)華大基因、貝瑞和康提供的數(shù)據(jù)，從2011年至2013年5月，兩家機(jī)構(gòu)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的總樣本數(shù)超過(guò)20萬(wàn)的臨床檢測(cè)中，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的準(zhǔn)確率的確達(dá)到了99%以上，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)血清或B超等唐氏綜合征產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)的60%?81%。

社會(huì)對(duì)降低出生缺陷的剛性需求，帶來(lái)了不小的市場(chǎng)空間。

國(guó)安證券研究員馬金良分析，如果按照每年待生胎兒總數(shù)以及單次檢測(cè)費(fèi)用3000元計(jì)算，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷市場(chǎng)容量接近500億元，“錢”景廣闊。

不過(guò)，這也讓人產(chǎn)生另一個(gè)疑問(wèn)，華大基因的商業(yè)化搶跑，是不是“為了人民幣服務(wù)”？

此前，就有媒體質(zhì)疑，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的價(jià)格在1000?3700元左右不等，價(jià)格遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)檢測(cè)手段。

對(duì)此，汪建回應(yīng)表示“冤枉”。他透露，此前檢測(cè)價(jià)格較高的一個(gè)核心原因在于，檢測(cè)試劑完全依賴于外資公司，不得不付出昂貴的成本。

“不過(guò)，我們?cè)?013年3月已經(jīng)全額收購(gòu)了美國(guó)上市公司Complete Genomics，以后我們的成本會(huì)迅速地降下來(lái)?！蓖艚ㄍ嘎叮A(yù)計(jì)在未來(lái)1年內(nèi)，華大的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)價(jià)格就將降到原來(lái)的1/5甚至更低。

這意味著，這個(gè)產(chǎn)業(yè)的實(shí)際規(guī)模，以及華大基因的真實(shí)收益，其實(shí)將遠(yuǎn)低于外界預(yù)期。

追問(wèn)政策

馬金良認(rèn)為，在龐大的社會(huì)需求和廣闊的市場(chǎng)前景下，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)有很大希望在政策層面最終落地，即使是進(jìn)口測(cè)序儀設(shè)備注冊(cè)審批這個(gè)死結(jié)，也有辦法打開。

一個(gè)比較可行的辦法是核心設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化。

2013年3月，華大基因斥資1.176億美元收購(gòu)的Complete Genomics，就是一家從事測(cè)序儀生產(chǎn)和服務(wù)，并且擁有CLIA認(rèn)證資質(zhì)的公司，這次收購(gòu)意味著中國(guó)基因檢測(cè)產(chǎn)業(yè)無(wú)自主產(chǎn)權(quán)測(cè)序儀設(shè)備及試劑的尷尬現(xiàn)狀有望打破。

但無(wú)論是打地方監(jiān)管的擦邊球，或是通過(guò)設(shè)備國(guó)產(chǎn)化規(guī)避政策，都只是權(quán)宜之計(jì)，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)要在全國(guó)開花，還是需要國(guó)家對(duì)無(wú)創(chuàng)基因檢測(cè)進(jìn)行立法規(guī)劃和政策支持。

唐杰表示，過(guò)去兩年來(lái)，在藥監(jiān)部門叫停華大基因的風(fēng)波背后，折射的是中國(guó)基因產(chǎn)業(yè)法規(guī)的缺失。

他認(rèn)為，藥監(jiān)部門按照現(xiàn)行的法規(guī)監(jiān)管并沒(méi)有錯(cuò)，但中國(guó)現(xiàn)在對(duì)這種從科學(xué)發(fā)現(xiàn)走向產(chǎn)業(yè)化的新技術(shù)的監(jiān)管，還處于工業(yè)化時(shí)代的思維，而生物技術(shù)是一個(gè)后工業(yè)化的產(chǎn)物，用工業(yè)化的政策監(jiān)管，整個(gè)產(chǎn)業(yè)就卡死了。

梅永紅之前曾長(zhǎng)期在科技部政策法規(guī)司主持工作。在他看來(lái)，如果一味地以現(xiàn)有政策法規(guī)來(lái)套突破性的技術(shù)，其合理性就要打一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)。

梅永紅認(rèn)為，基因產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已經(jīng)不僅僅是科學(xué)家和企業(yè)家的事情，國(guó)家應(yīng)該將扶持基因產(chǎn)業(yè)上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面，建立相應(yīng)的產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和臨床應(yīng)用服務(wù)規(guī)范，制定政策引導(dǎo)和支持整個(gè)產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

在這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)如何讓政策立法跟上產(chǎn)業(yè)發(fā)展，將成為一個(gè)必須直面的考驗(yàn)。