低分子肝素鈉聯(lián)合辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的臨床觀察

嵇高德　尹承華　趙冬莉

【摘要】目的觀察低分子肝素鈉聯(lián)合辛伐他汀治療早期糖尿病腎病的臨床療效。方法60例早期糖尿病腎病患者隨機(jī)分成治療組和對照組，兩組均在嚴(yán)格執(zhí)行糖尿病飲食、減少蛋白質(zhì)攝入、控制血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血壓達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，治療組給予辛伐他汀口服，同時(shí)皮下注射低分子肝素鈉；對照組單用辛伐他汀口服。兩組均隨訪12周。結(jié)果兩組治療后血肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及總膽固醇（TC）均有改善，治療組起效快且降低尿白蛋白排泄率的效果優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論低分子肝素鈉聯(lián)合辛伐他汀治療早期糖尿病腎病能更有效的發(fā)揮抗炎作用、減少尿微量白蛋白、改善腎功能、延緩腎功能衰竭的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎?。坏头肿痈嗡剽c；尿白蛋白排泄率；辛伐他汀

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.01.467文章編號：1004-7484（2014）-01-0390-02

隨著糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）發(fā)病率的增加，其微血管并發(fā)癥糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）的發(fā)病率明顯上升。糖尿病腎病是糖尿病常見的重要并發(fā)癥之一，影響著糖尿病患者的預(yù)后，是導(dǎo)致腎衰竭的原因之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因。早期DN以微量白蛋白尿?yàn)樘卣鳎似诩霸绮扇〈胧?、積極治療，可延緩或阻止其進(jìn)入臨床蛋白尿期，對于提高糖尿病患者的生存質(zhì)量及保障他們的健康和生命極為重要。本文作者采用低分子肝素鈉聯(lián)合辛伐他汀對60例早期DN患者進(jìn)行干預(yù)治療，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對象選自我院2007年12月——2008年12月內(nèi)科住院的2型糖尿病早期DN患者60例，年齡52-69平均年齡（61±4）歲，平均病程（10±3）年，具備下列條件：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；早期DN（Ⅲ期）指出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率（UAER）持續(xù)在20-199μg/min之間[1]；②血尿素氮、肌酐在正常范圍內(nèi)；③排除妊娠、腫瘤、外傷、感染、風(fēng)濕性心臟病，心臟、肝臟及原發(fā)性腎臟疾病引起的蛋白尿者。將60例DN隨機(jī)分為兩組。治療組30例，男16例，女14例，年齡52-69歲，平均年齡（61±5）歲，病程6-16年。對照組30例，男15例，女15例，年齡54-68歲，平均年齡（60±4），病程5-14年。兩組患者在性別、年齡、并發(fā)疾?。ㄈ绾喜⒏哐獕海┣闆r及其他指標(biāo)如吸煙，體重指數(shù)（BMI）等臨床資料差異無顯著性（P>0.05），見表1。

1.2治療方法兩組患者均嚴(yán)格執(zhí)行糖尿病飲食、減少蛋白攝入、控制血糖、降血壓等常規(guī)治療，待血糖和血壓得到良好控制（空腹血糖4.6-6.1mmol/L，血壓90-130/70-85mmHg）3周進(jìn)入觀察階段。

對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予辛伐他汀每晚20mg，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上除每晚20mg辛伐他汀外，同時(shí)皮下注射低分子肝素鈉，每次5000U，每日2次，2周為1個(gè)療程。間隔4周后再用1個(gè)療程，共用2個(gè)療程。兩組均隨訪12周。

1.3觀察指標(biāo)分別于治療前和治療后6周及12周來采集所有入選對象晨起空腹靜脈血、24小時(shí)總尿量檢測空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、C反應(yīng)蛋白（CRP），治療期間監(jiān)測凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原、肝功能和血常規(guī)等指標(biāo)，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件處理，兩組資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（χ±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，治療前后比較用配對t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后監(jiān)測指標(biāo)比較兩組治療前后FBG、HbA1c、BP等監(jiān)測指標(biāo)基本保持穩(wěn)定，兩組間及治療前后比較差異無顯著性（P>0.05），見表2。

2.2兩組治療前后Scr、UAER、CRP、TC檢測比較見表3。

與對照組治療前比較，P<0.05；與對照組治療后比較，P<0.01；與對照組同時(shí)期比較，P<0.05；治療組治療6周Scr、UAER較治療前有改善（P<0.05）；治療組與對照組治療6周TC均較前改善（P<0.05）；治療組治療12周Scr、UAER、CRP、TC較治療前有顯著改善（P<0.01）；對照組治療12周Scr、UAER、TC較治療前有顯著改善（P<0.01）；CRP較治療前有改善（P<0.05）；且治療12周時(shí)，治療組UAER與對照組同期比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

糖尿病腎?。―N）又稱糖尿病性腎小球硬化癥，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為與血液動(dòng)力學(xué)異常、凝血纖溶機(jī)制異常、代謝異常、氧化應(yīng)激、慢性炎性刺激、細(xì)胞因子分泌異常及遺傳等因素有關(guān)[2]。有研究表明，早期糖尿病腎病有某種程度的可逆性，但終末期糖尿病腎病則完全不能恢復(fù)，可逐漸進(jìn)展至需血液透析替代治療，且預(yù)后較非糖尿病腎病引起的慢性腎衰為差，因此提高對DN的認(rèn)識，早期診斷，早期治療，對改善糖尿病患者的預(yù)后至關(guān)重要，而有效預(yù)防和治療微量白蛋白尿是延續(xù)DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

辛伐他汀屬HMG-CoA還原酶抑制劑，近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類調(diào)脂藥物除有依賴調(diào)脂的腎臟保護(hù)作用外，還有抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)等非依賴調(diào)脂的腎臟保護(hù)作用[3]。辛伐他汀是因降低CRP的抗炎效應(yīng)而減輕蛋白尿和腎功能，通過抑制系膜增生，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和纖溶酶活性抑制物（PAI-1）的表達(dá)，減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過減少DN腎小球中的氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞間黏附因子-1表達(dá)、降低巨噬細(xì)胞浸潤和NF-κB活性而發(fā)揮抗炎作用[4]。

許多臨床和實(shí)驗(yàn)證實(shí)在高糖狀態(tài)下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及基底膜上硫酸乙酰肝素（HS）合成減少，消耗加速，從而使得腎小球基底膜結(jié)構(gòu)及功能完整性受損，細(xì)胞外基質(zhì)增多、積聚，基底膜增厚致DN的發(fā)生、發(fā)展。低分子肝素有帶負(fù)電荷的氨基多糖，能與腎小球基底膜上肝素受體結(jié)合，從而恢復(fù)腎小球基底膜的電荷屏障，改善腎小球?yàn)V過膜的通透性[5]，減少蛋白的濾出；此外低分子肝素還具有擴(kuò)張腎臟血管和促進(jìn)脂蛋白酶釋放的作用，抑制交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)生及促進(jìn)纖維和細(xì)胞外基質(zhì)降解[6]；其也可通過抗凝作用，改善糖尿病患者血液流變性，改善腎臟微循環(huán)，延緩腎小球硬化的進(jìn)展[7]。

DN是糖尿病的微血管病變，其微量白蛋白尿的出現(xiàn)提示糖尿病患者腎損害，反映了廣泛血管內(nèi)皮功能紊亂和血管損傷。微量白蛋白尿是早期DN的指標(biāo)，其水平與DN的損害程度相平行。已知炎癥因子能引起DN，并在DN進(jìn)展的整個(gè)過程中起重要作用[8]。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種敏感的非特異性炎癥標(biāo)志物。當(dāng)糖尿病患者發(fā)生微血管病變時(shí)，常有CRP增高[9]。本研究觀察低分子肝素鈉聯(lián)合辛伐他汀對DN尿白蛋白排泄率（UAER）的影響，發(fā)現(xiàn)治療組治療后6周后UAER減少（P<0.05），治療12周后，UAER明顯減少（P<0.01），與治療前比較差異顯著；而對照組治療6周后UAER較治療前無顯著性差異（P>0.05）；治療12周后，UAER明顯減少（P<0.01），與治療前比較差異顯著。對照組與治療組在治療12周時(shí)，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明低分子肝素聯(lián)合辛伐他汀治療早期糖尿病腎病，減少尿微量白蛋白起效快且有一定療效，而且在治療過程中無明顯不良反應(yīng)，比單用辛伐他汀療效好。兩組治療12周時(shí)Scr、TC、CRP均有顯著下降。

本研究表明可通過調(diào)節(jié)血脂、改善腎血流動(dòng)力學(xué)和抗氧化等途徑發(fā)揮腎保護(hù)作用。說明低分子肝素聯(lián)合辛伐他汀治療早期糖尿病腎病既安全又有效，值得臨床推廣。

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