淺談制藥企業(yè)的驗(yàn)證

滕佳 吳鐵軍

【摘要】簡(jiǎn)要介紹驗(yàn)證來(lái)源，通過(guò)對(duì)驗(yàn)證定義的分析，討論驗(yàn)證的目的、標(biāo)準(zhǔn)、方法及其他因素。

【關(guān)鍵詞】驗(yàn)證；可接受標(biāo)準(zhǔn)；驗(yàn)證方法；變更偏差；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

驗(yàn)證的概念同GMP一樣起源于美國(guó)， 1976年6月1日美國(guó)發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）”，它首次將驗(yàn)證以文件的形式載入GMP史冊(cè)，“通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量?！本褪球?yàn)證的指導(dǎo)思想。近年來(lái)中國(guó)制藥業(yè)迅猛發(fā)展，GMP觀念深入人心，驗(yàn)證作為GMP的要素之一，被越來(lái)越多的制藥企業(yè)認(rèn)識(shí)到，這是一項(xiàng)應(yīng)該做也必須做的事情。

驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。

1 驗(yàn)證的目的

驗(yàn)證最根本的目的就是通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保產(chǎn)品質(zhì)量。一個(gè)完整的驗(yàn)證應(yīng)該是通過(guò)具體的生產(chǎn)行動(dòng)，檢驗(yàn)與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的因素，如廠房、設(shè)備、工藝、人員、可操作性等，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響是否符合該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)要求。驗(yàn)證可以在規(guī)模化生產(chǎn)早期將生產(chǎn)偏差和風(fēng)險(xiǎn)降到最低。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，企業(yè)不進(jìn)行驗(yàn)證就無(wú)法保障生產(chǎn)，數(shù)批產(chǎn)品質(zhì)量缺陷所造成的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)效益損失遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)于驗(yàn)證的投入。驗(yàn)證的目的通常有以下幾個(gè)方面：

1.1 通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)藥品生產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)。如不同性質(zhì)、不同工藝的產(chǎn)品生產(chǎn)廠房依據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)劃分不同的潔凈級(jí)別，企業(yè)通過(guò)空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證體現(xiàn)法規(guī)符合性。

1.2 驗(yàn)證還可以直接為企業(yè)節(jié)省費(fèi)用。

例如：2008年2月14日歐盟發(fā)布的GMP附錄中規(guī)定：“除非經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，否則無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中除菌過(guò)濾濾芯使用應(yīng)不超過(guò)一個(gè)工作日”，在生產(chǎn)過(guò)程中，根據(jù)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，每根除菌濾芯最多可使用三個(gè)工作日，如果對(duì)除菌濾芯的使用周期進(jìn)行合理驗(yàn)證，就可以讓歐洲的GMP檢察官接受企業(yè)的做法。

1.3 檢驗(yàn)各項(xiàng)SOP的可操作性，以及廠房、設(shè)施維護(hù)的可靠性。以某直接接觸產(chǎn)品的容器清洗驗(yàn)證為例：SOP中規(guī)定了清洗方法，如驗(yàn)證成功，則日常生產(chǎn)中容器必須嚴(yán)格按照此程序進(jìn)行清洗；如驗(yàn)證失敗，則說(shuō)明即使正確的執(zhí)行SOP，也不能保證清洗效果，SOP就必須重新修改。

1.4 區(qū)分關(guān)鍵偏差和一般偏差。關(guān)鍵偏差和一般偏差就是根據(jù)生產(chǎn)工藝研究以及驗(yàn)證的數(shù)據(jù)信息來(lái)界定的。

2 驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定

驗(yàn)證目的可分解成多個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)，各驗(yàn)證結(jié)果能否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)驗(yàn)證的成功與否。標(biāo)準(zhǔn)的確定途徑如下：

2.1 國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、指南。

2.2 企業(yè)設(shè)計(jì)廠房、設(shè)備的URS和DQ，可以作為2.1的補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 企業(yè)工藝研究可以作為工藝驗(yàn)證的接受標(biāo)準(zhǔn)，界定關(guān)鍵工藝參數(shù)。

2.4 歷史數(shù)據(jù)的回顧總結(jié)，回顧性驗(yàn)證，也可作為可接受標(biāo)準(zhǔn)。

3 驗(yàn)證的方法

也就是驗(yàn)證中一系列活動(dòng)，如何通過(guò)方法證明項(xiàng)目符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，通常有以下方式：

3.1 國(guó)家、國(guó)際驗(yàn)證指南。以英國(guó)的滅菌柜指南EN285為例，EN285對(duì)藥品生產(chǎn)滅菌柜的樣式、材質(zhì)、承壓等各項(xiàng)參數(shù)有詳細(xì)描述和要求。該指南明確了溫度、壓力、時(shí)間等要求，以及驗(yàn)證設(shè)備輸出、記錄原始數(shù)據(jù)的方式和測(cè)試設(shè)備的連接方法，詳細(xì)描述了報(bào)警、互鎖系統(tǒng)應(yīng)達(dá)到的要求和測(cè)試方法。

3.2 常用設(shè)施、設(shè)備可采用國(guó)內(nèi)外通用或者標(biāo)準(zhǔn)化的驗(yàn)證方法。如潔凈室空調(diào)系統(tǒng)高效過(guò)濾器采用DOP或PAO氣溶膠檢漏，環(huán)境潔凈度采用塵埃粒子計(jì)數(shù)等。

3.3 特定設(shè)施、設(shè)備根據(jù)企業(yè)的要求和使用情況尋求適當(dāng)方法進(jìn)行驗(yàn)證。如無(wú)菌原料藥除菌過(guò)濾濾芯的使用次數(shù)和與物料的化學(xué)相容性研究。

4 變更與偏差

驗(yàn)證方案在實(shí)施過(guò)程中可能會(huì)根據(jù)驗(yàn)證的實(shí)際情況進(jìn)行變更，或在驗(yàn)證過(guò)程中驗(yàn)證結(jié)果出現(xiàn)偏差，這些變更和偏差應(yīng)記錄在驗(yàn)證報(bào)告中，并根據(jù)變更、偏差程度出具相應(yīng)處理意見(jiàn)和方案。

5 文件記錄

驗(yàn)證文件和記錄是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。所有驗(yàn)證的原始數(shù)據(jù)應(yīng)具簽名和日期附在驗(yàn)證報(bào)告中，原始數(shù)據(jù)的填寫應(yīng)符合GMP對(duì)記錄的要求。應(yīng)有文件規(guī)定驗(yàn)證方案保存的方式及年限。

6 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是國(guó)際新起的又一項(xiàng)GMP內(nèi)容，他的目的是使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，對(duì)GMP風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、分析、評(píng)估，進(jìn)而進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。企業(yè)可以憑借風(fēng)險(xiǎn)管理的方法分析被驗(yàn)證對(duì)象各因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響而擬定的驗(yàn)證項(xiàng)目和驗(yàn)證深度。

7 再驗(yàn)證

再驗(yàn)證一般有兩種情況：一是變更，當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的系統(tǒng)發(fā)生重大變更時(shí)，變更可能對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的影響應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證和評(píng)估。一是定期再驗(yàn)證，旨在證明系統(tǒng)使用一個(gè)階段后的狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生漂移，多為性能再確認(rèn)

8 驗(yàn)證中一些應(yīng)注意的小問(wèn)題

8.1 驗(yàn)證方案和報(bào)告的批準(zhǔn)，驗(yàn)證的批準(zhǔn)分為驗(yàn)證實(shí)施前方案批準(zhǔn)和驗(yàn)證實(shí)施后驗(yàn)證結(jié)論的批準(zhǔn)與評(píng)價(jià)。驗(yàn)證實(shí)施前方案的批準(zhǔn)是對(duì)驗(yàn)證方案實(shí)施方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)的肯定，也是驗(yàn)證過(guò)程中取得這些批準(zhǔn)部門支持的理由和依據(jù)。對(duì)驗(yàn)證的各個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)而構(gòu)成驗(yàn)證結(jié)論，是對(duì)驗(yàn)證是否能夠體現(xiàn)驗(yàn)證目的符合性評(píng)價(jià)，是被驗(yàn)證項(xiàng)目可以投入使用的基礎(chǔ)。

8.2 驗(yàn)證的方案與描述，介紹被驗(yàn)證系統(tǒng)的基本情況、驗(yàn)證目的和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

8.3 安全，在驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)陌踩胧╊A(yù)防事故發(fā)生。設(shè)備的運(yùn)行驗(yàn)證參數(shù)應(yīng)在設(shè)備說(shuō)明書中明確可進(jìn)行的范圍內(nèi)執(zhí)行。

8.4 培訓(xùn)，每次驗(yàn)證都應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，進(jìn)而正確的執(zhí)行驗(yàn)證方案。

參考文獻(xiàn)

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[2]Volume4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary use， Annex1 Manufacture of Sterile Medicinal Products， 14 February 2008

[3]BRITISH STANDARD BS EN285 Sterilization — Steam sterilizers — Large sterilizer