CGRP的在骨科治療中的作用研究

黃濤

【摘要】CGRP通過作用其受體可使得成骨細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（3'-5'-cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和鈣離子升高，鉀離子迅速流出伴隨超極化，從而使細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生變化。CGRP可刺激成骨細(xì)胞增殖、膠原生成和骨形成。CGRP還可調(diào)節(jié)生長因子和細(xì)胞因子的分泌，包括促進(jìn)胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ）及抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達(dá)[[]]。前者可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，后者促進(jìn)骨吸收。CGRP還可使體外骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)的骨克隆數(shù)量明顯增加，并誘導(dǎo)bmp2單純表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)。CGRP是較強(qiáng)的血管舒張劑，在調(diào)節(jié)心律和血壓過程中發(fā)揮重要作用，還可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)促激素的調(diào)節(jié)，與消化、呼吸和運(yùn)動系統(tǒng)疾病也有一定關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】CGRP；骨科治療

1 CGRP對成骨細(xì)胞的作用

成骨細(xì)胞起源于骨髓基質(zhì)的間充質(zhì)細(xì)胞，在整個(gè)骨形成過程中，要先后經(jīng)歷成骨細(xì)胞增殖、成骨細(xì)胞外基質(zhì)成熟、成骨細(xì)胞外基質(zhì)礦化和成骨細(xì)胞凋亡四個(gè)階段。首先，CGRP可以明顯刺激體外培養(yǎng)的人成骨細(xì)胞樣細(xì)胞和鼠成骨細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，CGRP可以通過cAMP/PKA（蛋白激酶A）信號途徑影響成骨細(xì)胞的代謝[[]]，導(dǎo)致了成骨細(xì)胞的增殖率的明顯提升。其次，Imai等[[]]用基因重組方法培育出成骨細(xì)胞能夠分泌大量CGRP的轉(zhuǎn)基因大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞活性大為增強(qiáng)，骨合成明顯超過骨吸收，骨量較對照組明顯增加，并且進(jìn)一步說明成骨細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌CGRP的方式增強(qiáng)自身及周圍細(xì)胞的活性。第三，CGRP能夠調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，進(jìn)而改變成骨細(xì)胞的活性；第四，Villa等[[]]發(fā)現(xiàn)CGRP還可增強(qiáng)成骨細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C的活性，蛋白激酶C是細(xì)胞內(nèi)合成代謝反應(yīng)中不可缺少的物質(zhì)。

2 CGRP 對破骨細(xì)胞的作用

破骨細(xì)胞的前體是單核造血干細(xì)胞，這些前體在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M -CSF）的作用下可分化為巨噬細(xì)胞，但核因子κB（NF -κB）受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB） ligand ，RANKL）受體激活是他們的進(jìn)一步分化的關(guān)鍵，可使前體破骨細(xì)胞融合成多核[[]]，在體外條件下，用M-CSF和RANKL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞，就會形成完全的破骨細(xì)胞[[]]，并且這兩種分子的濃度越高形成的破骨細(xì)胞的數(shù)量越多。

降鈣素可以通過抑制骨吸收可以迅速降低血中鈣離子的濃度[[]]，CGRP與降鈣素有相似的作用，通過注射CGRP也可降低血漿中鈣離子濃度[[]]，CGRP與CTR有較高的親和力，與之結(jié)合后可以直接對破骨細(xì)胞的活性產(chǎn)生影響，從而抑制骨吸收。Valentijn 等[[]]將大鼠卵巢切除后每天給予注射CGRP，發(fā)現(xiàn)大鼠骨量的丟失受到了明顯抑制。Cornish 等[[]]經(jīng)過體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞進(jìn)一步證明了CGRP可直接與破骨細(xì)胞上的CTR結(jié)合，發(fā)揮抑制作用。通過異丙腎上腺素誘導(dǎo)培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone Mesenchymal Stem Cells， BMSCs），使其向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中，CGRP被證實(shí)可以對破骨細(xì)胞的分化產(chǎn)生抑制[[]]。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)CGRP可以減少體外培養(yǎng)的破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的數(shù)量，并呈現(xiàn)劑量依賴性，成熟的破骨細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)減少[[]]，說明CGRP不僅能控制破骨前體細(xì)胞數(shù)量，還能對成熟破骨細(xì)胞的活性產(chǎn)生影響，從而抑制了骨吸收。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）及破骨細(xì)胞活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）是近年來受關(guān)注較多的作用于破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。OPG具有抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)其凋亡的功能。徐琳等[[]]通過建立動物骨折模型發(fā)現(xiàn)在骨折愈合過程中CGRP可增加OPG而抑制RANKL的表達(dá)，從而減少破骨細(xì)胞活動，抑制骨分解代謝。以上眾多實(shí)驗(yàn)均表明CGRP對成熟和前體破骨細(xì)胞均具有影響作用。

3 CGRP對骨血流的調(diào)節(jié)作用

CGRP是迄今為止發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的內(nèi)源性擴(kuò)血管肽[[]]，其強(qiáng)烈的擴(kuò)血管作用要是通過直接作用于血管平滑肌而實(shí)現(xiàn)的，部分通過內(nèi)皮途徑起作用。CGRP還具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的作用。從而可促進(jìn)血管的長入，增加局部血流。由于骨折創(chuàng)傷對神經(jīng)末梢的刺激及軸突反射，導(dǎo)致具有血管活性的神經(jīng)肽如：VIP、SP和CGRP等被釋放，而CGRP作為目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)內(nèi)源性擴(kuò)血管肽，作用于毛細(xì)血管后，將會引起血管擴(kuò)張、通透性增加、血漿外滲和水腫等炎性反應(yīng)[[]]，加速骨折愈合。

4 CGRP與骨折愈合的關(guān)系

骨的發(fā)育、生長及修復(fù)均受到神經(jīng)系統(tǒng)的影響，目前研究表明CGRP在骨代謝過程中發(fā)揮著非常重要的作用。在大鼠股骨的發(fā)生階段，CGRP陽性神經(jīng)纖維迅速長入干骺端，直至出生后第10天，骨干的CGRP陽性神經(jīng)纖維開始迅速增長并且超過干骺端。骨折后7天，Coderre等[發(fā)現(xiàn)骨膜可見密集的CGRP陽性纖維分支和新生纖維，而在骨痂中部觀察到散在CGRP陽性纖維，且與炎性細(xì)胞相伴。骨折后14天和21天，這些陽性纖維只可在骨膜處找到，且與肥大細(xì)胞相伴。肥大細(xì)胞是功能強(qiáng)大的炎性細(xì)胞，和神經(jīng)纖維有較好的協(xié)同作用。上述結(jié)果說明：CGRP在骨組織修復(fù)、骨折愈合中具有重要的病理生理意義。Jones [[]]測定了血循環(huán)中的CGRP在骨折合并肌肉損傷患者中的表達(dá)變化，骨折患者CGRP水平顯著高于對照組。這些證據(jù)均表明CGRP及其陽性神經(jīng)纖維參與了骨折的修復(fù)過程。

參考文獻(xiàn)

[1]Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15；473（2）：231-6.

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