降低JQZ注射液灌封工序不合格率研究

朱兆林 時云龍 陳利平 朱明巖 蕭偉

摘要：目的：通過生產(chǎn)過程的控制及設備的改造，降低JQZ注射液灌封工序不合格率。方法：對生產(chǎn)過程進行數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計分析，采用“頭腦風暴法”對不合格品類別進行分析，找出問題的關鍵原因;制定出相應的對策，以此來控制生產(chǎn)過程中的不合格品的產(chǎn)生。結果：JQZ注射液灌封工序的不合格率由工藝改進前的10.8%，降低至改進后的4%。結論：JQZ注射液灌封工序的不合格品率下降了6.8%，極大的提高了工藝的可行性和穩(wěn)定性，確保了成品收率，很大程度上降低了生產(chǎn)成本。

關鍵詞：注射液;燈檢反射性物質(zhì);焦頭;改進措施

注射劑的生產(chǎn)目前基本上實現(xiàn)了管道化和自動化，特別是中藥注射劑運用高速離心、逆流萃取、膜分離、指紋圖譜等新技術，使注射劑的安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性有了較大的提高，中藥注射劑的研發(fā)在我國醫(yī)療健康事業(yè)中具有重要的臨床價值和不可替代的作用。我公司在JQZ注射液生產(chǎn)過程中，經(jīng)各工序不合格品的數(shù)據(jù)分析，灌封工序產(chǎn)生的不合格品較多，因此對灌封工序不合格品的控制是JQZ注射液生產(chǎn)提高收率、質(zhì)量至關重要。同時對JQZ注射液燈檢工序不合格品率進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)燈檢工序不合格品中，可反射物質(zhì)（玻屑）和焦頭占不合格品的82%。因此減少可反射物質(zhì)（玻屑）和焦頭是提高JQZ注射液灌封工序合格品率的關鍵。JQZ注射液是靜脈注射產(chǎn)品，如果存在異物會對人體產(chǎn)生非常大的危害，可能會發(fā)生熱原反應、過敏反應， 造成肺功能損傷， 也可引起各種栓塞、發(fā)生靜脈炎等藥源性疾病;因而可見異物為注射劑產(chǎn)品一個重要質(zhì)量控制項目。按 2005年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，原澄明度檢查項改稱為可見異物檢查項，而且對檢查的支數(shù)和判定的標準也進行了更改：由原來的抽檢量200支改為 20支，允許檢出不合格支數(shù)由檢查總數(shù)的5%改為不得檢出;繼而2010版《中華人民共和國藥典》再次規(guī)范注射劑的可見異物檢查方法，增加了抽檢的時間限制（總時限為20秒[1]），使檢查法更加科學化、合理化。

1.試驗內(nèi)容與原理

1.1 相關系統(tǒng)要素

本試驗之前及生產(chǎn)過程中，涉及的計量儀表、廠房、HVAC、公共介質(zhì)、環(huán)境消毒、設備、過濾系統(tǒng)、密封性等驗證要素均已確認合格[2]。配備國內(nèi)主流生產(chǎn)設備，洗瓶崗位采用湖南千山制藥機械有限公司QCK100立式超聲波洗瓶機和ASMR620/60隧道滅菌干燥機，灌封采用湖南千山制藥機械有限公司DGFB 10A灌封機;配制采用密理博中國系統(tǒng)工程中心超濾系統(tǒng)及吉林華通制藥設備有限公司配液罐;采用相對隔離的操作系統(tǒng)和在線監(jiān)測系統(tǒng)，確保無菌保證水平;;燈檢采用意大利A35型全自動異物偵檢機及天津市天大天發(fā)科技有限公司YB-Ⅱ型澄明度檢測儀等，公司積極采用先進的制藥設備[3]進行生產(chǎn)，以此來保證產(chǎn)品的最終質(zhì)量。

1.2? JQZ注射液系由藥材經(jīng)過提取、精制、配液、灌封、輔助滅菌、檢漏、燈檢、貼簽包裝而成。車間燈檢工序采用意大利進口A35型全自動異物偵檢機進行燈檢，燈檢過程中共有3組6個攝像頭，其中4個攝像頭對內(nèi)容物進行可反射物質(zhì)檢測;2個攝像頭對非反射物質(zhì)和裝量進行檢測。自動燈檢機具有精確、效率高、性能穩(wěn)定等特點，可以有效的解決人工燈檢易疲勞造成的誤檢或漏檢現(xiàn)象。

1.3? 經(jīng)過對燈檢數(shù)據(jù)連續(xù)10批次統(tǒng)計分析：反射物質(zhì)（主要是玻屑）在2.8%—8.9%;焦頭率在2.5%--4.4%，一直較高，影響產(chǎn)品質(zhì)量及成品得率。10批次不合格品的數(shù)據(jù)統(tǒng)計（見表1）。

表1????????????????????? ?單位：支

批號

待燈檢數(shù)

反射物質(zhì)

焦頭

白點塊

泡頭/破損

裝量異常

其他

xxxxx1

91220

8140

3561

1275

138

570

64

xxxxx2

97302

7545

2524

1190

172

505

44

xxxxx3

95384

6285

4190

1300

193

655

52

xxxxx4

97460

6260

2715

1210

212

590

48

xxxxx5

94108

4518

3133

995

145

470

77

xxxxx6

92831

2629

3450

1210

145

500

40

xxxxx7

90832

3995

3135

455

183

270

52

xxxxx8

91146

2947

3470

755

180

420

65

xxxxx9

95475

7002

2366

1215

124

599

70

xxxx10

94068

3888

2585

1012

141

472

34

平均

93983

5321

3113

1062

163

505

55

平均不合格率

52%

30%

10%

2%

5%

1%

從表1上可以看出：反射物質(zhì)及焦頭占整個不合格品的82% ，因此，此次研究的主要任務是降低灌封過程中反射物質(zhì)及焦頭。

2.原因分析及要因確認

我們采用“頭腦風暴法”對反射物質(zhì)、焦頭形成的原因從人、機、料、法、環(huán)、測六個方面進行分析;總結出反射物質(zhì)和焦頭的成因，并對原因進行分析，得出5點要因（見表2）

表2

序號

末端因素

確認情況

1

藥液起泡（焦頭）

在灌封過程中，因管道的壓力較大，造成藥液在進行灌封過程中出現(xiàn)起泡的現(xiàn)象，再經(jīng)后續(xù)的充氮步驟，藥液容易濺到瓶壁上

2

烘箱的維護保養(yǎng)SOP不詳細，執(zhí)行不到位（反射物質(zhì)）

在現(xiàn)場檢查過程中，發(fā)現(xiàn)烘箱的網(wǎng)帶較臟，有白色細小的玻屑

3

灌封進瓶網(wǎng)帶冒瓶（反射物質(zhì)）

經(jīng)調(diào)查網(wǎng)帶的松緊存在問題，造成網(wǎng)帶輸瓶不暢

4

絞龍?zhí)幷ㄆ浚ǚ瓷湮镔|(zhì)）

灌封進瓶處的絞龍因磨損造成炸瓶

5

針頭滴藥、掛藥（焦頭）

在灌封過程中，針頭存在滴藥、掛藥的現(xiàn)象，在針頭升起和下降過程中容易將藥液碰到瓶壁上

3.要因解決措施

3.1針對藥液起泡采取的措施：在藥液主管路上將“十”字閥更換成分液器，減緩下藥管道的壓力。

3.2針對烘箱的維護保養(yǎng)SOP不詳細，執(zhí)行不到位采取的對策、措施：

下面是洗瓶隧道烘箱的塵埃粒子隨生產(chǎn)時間變化檢測的結果（2010版GMP對空氣懸浮粒子A級標準[2]如下所示，見表3）（見表4）

表3

潔凈度級別

懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米

靜態(tài)

動態(tài)

≥0.5um

≥5um

≥0.5um

≥5um

A級

3520

20

3520

20

表4

類別

測量點

1號進瓶區(qū)

1號高溫區(qū)

1號冷卻區(qū)

2號進瓶

2號高溫區(qū)

2號冷卻區(qū)

清潔后（溫度降至25℃以下

0.5um

0

70.6

0

0

35.3

0

5.0um

0

0

0

0

0

0

結論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后3天

0.5um

529.5

882.5

211.8

141.2

988.4

247.1

5.0um

0

0

0

0

0

0

結論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后5天

0.5um

105.9

1023.7

247.1

317.7

1129.6

388.3

5.0um

0

0

0

0

0

0

結論

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清潔后6天

0.5um

564.8

1270.8

706

317.7

1447.3

458.9

5.0um

0

35.3

0

0

70.6

0

結論

合格

不合格

合格

合格

不合格

合格

清潔后7天

0.5um

494.2

4518.4

3883

529.5

4589

1341.4

5.0um

0

35.3

35.3

0

105.9

35.3

結論

合格

不合格

不合格

合格

不合格

不合格

根據(jù)監(jiān)測結果并結合車間生產(chǎn)實際情況，日常監(jiān)測不合格點主要集中在高效的交界處，根據(jù)監(jiān)測結果將清潔制定為連續(xù)生產(chǎn)5天徹底清潔一次;清潔完畢后，將溫度設定在25℃讓烘箱自凈30min后對其進行塵埃粒子監(jiān)測。

3.3針對網(wǎng)帶運行情況進行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)進瓶網(wǎng)帶的松緊存在異常;對網(wǎng)帶進行改造，更好的控制網(wǎng)帶的松緊，冒瓶現(xiàn)象得到很好的解決。

3.4針對絞龍?zhí)幷ㄆ浚簩ιa(chǎn)情況進行跟蹤檢查，發(fā)現(xiàn)絞龍磨損較嚴重，瓶子再此處的運行不暢;與廠家溝通，對目前所用絞龍進行更換。

3.5針對針頭滴藥、掛藥采取的措施：對針頭下藥分叉口角度進行調(diào)整和內(nèi)壁的光滑度進行打磨，很好的解決了針頭滴藥、掛藥的現(xiàn)象。

4.結果跟蹤

調(diào)整前后連續(xù)10批次產(chǎn)品的不合格率統(tǒng)計情況（見表5）：本次主要針對生產(chǎn)過程中反射物質(zhì)、焦頭要因采取的措施，對設備進行相應的改造、調(diào)節(jié)，使JQZ注射液灌封工序的不合格率由工藝改進前的10.8%，降低至改進后的4%。為企業(yè)生產(chǎn)節(jié)省成本并提高了產(chǎn)品質(zhì)量，提升了公司的競爭力。

表5

5.討論

隨著GMP的日臻完善，對生產(chǎn)過程控制及生產(chǎn)工藝要求越來越規(guī)范，藥品的質(zhì)量標準越來越高，針對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)玻屑的現(xiàn)象，查閱相關文獻有的廠家采取的措施還有：

5.1將安瓿瓶由低硼硅玻璃安瓿更換成中硼硅玻璃安瓿，甚至更換成高硼硅玻璃安瓿;減少生產(chǎn)過程的碎瓶率，進而減少產(chǎn)品中玻屑的產(chǎn)生。

5.2 細化崗位操作SOP，并對相應的洗瓶、灌封崗位人員進行技能培訓考核，提高崗位操作人員及檢查人員的業(yè)務素質(zhì);

5.3更換內(nèi)包材，不使用玻璃一類的，而是用塑料安瓿包裝（材質(zhì)為低密度聚乙烯）或軟袋包裝，如科倫藥業(yè)還創(chuàng)新的開發(fā)出直立式軟袋等;但1、3兩種內(nèi)包材的變更都要做相容性試驗，需要企業(yè)前期投入較大，要是從一開始研發(fā)就進行相應的研究，能達到很好的效果。

5.4有資本的企業(yè)可以更換洗灌封聯(lián)動線，國內(nèi)的如長沙楚天科技有限公司、上海遠東等廠家的新型設備;國際上幾個主要的生產(chǎn)廠商有德國博世（BOSCH）、意大利依瑪?shù)裙?同時在燈檢崗位也可以采用全自動燈檢機加人工抽檢的方法;不僅降低了生產(chǎn)過程的不合格率，同時也很大程度上提高了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，進一步降低產(chǎn)品上市后的風險。

5.5中藥注射劑的焦頭形成除了以上的原因，還有就是物料的本身成分較復雜，大多都是植物藥經(jīng)提取、精制而來，本身含有有機物成分、色素等，經(jīng)過火焰高溫拉絲封口在焦頭控制難度上較其他注射劑品種大。在生產(chǎn)上可以應用一些先進的技術（如消泡、脫色技術）對生產(chǎn)過程進行控制，以此來減少焦頭的產(chǎn)生;同時也可以通過工藝改進、設備的轉型升級等方面進行改進，以此來降低生產(chǎn)過程中的不合格率。

參考文獻：

[1]藥典委員會.中華人民共和國藥典（2010年版二部）.中國醫(yī)藥科技出版社，附錄Ⅸ? H可見異物檢查法

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），附錄一，無菌藥品，第三章，第九條

[3]李泮海，尹愛群.中國制藥企業(yè)制藥設備存在的問題與對策[J].中國藥事，2013，27（3）：252-254