MeMed：快速鑒別傳染病原系統(tǒng)

阮曉東

這家名為MeMed的公司，是以色列一家專門研究體外診斷儀器的高科技公司，其核心產(chǎn)品Immuno Xpert 是一種體外快速鑒別傳染病原系統(tǒng)。濫用抗生素問題目前在世界范圍內(nèi)廣泛存在，其原因主要在于目前的技術(shù)無法快速鑒定患者感染的原因。濫用抗生素給全球每年造成上百億美元的損失，也引發(fā)了越來越嚴(yán)重的治療危機(jī)。

MeMed公司的產(chǎn)品是基于人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)的新型檢測系統(tǒng)，只要一滴血，就可以快速速檢測病人支原體、衣原體、病毒、細(xì)菌等病原體，以便醫(yī)生對癥下藥，正確合理選用抗生素，讓患者免于濫用抗生素，這樣不僅可幫助患者每年節(jié)約數(shù)百億藥費(fèi)，還能保護(hù)患者和醫(yī)院的公共環(huán)境。

抗生素的濫用問題日益嚴(yán)重

抗生素在一定濃度下可抑制及殺滅病原體，為臨床中應(yīng)用最廣泛的藥物之一。長期大量使用抗生素可使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致感染者找不到合適的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療，即無藥可用。目前，應(yīng)用抗生素產(chǎn)生的費(fèi)用占到醫(yī)療藥物總費(fèi)用的30%～40%，臨床濫用抗生素問題已相當(dāng)嚴(yán)重，全球?yàn)E用率約為40%-70%;少用或錯(cuò)用率也達(dá)15%-40%。

細(xì)菌對目前廣泛使用抗生素，大多有較高的耐藥率。根據(jù)我國細(xì)菌耐藥檢測網(wǎng)的數(shù)據(jù)，在國內(nèi)一百余家醫(yī)院內(nèi)檢出的細(xì)菌中，葡萄球菌（金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌），對甲氧西林、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等多種常見抗生素均有超過50%的耐藥率，大腸桿菌對喹諾酮及第三代頭孢菌素的耐藥率也都在50%以上，且有66.2%的大腸桿菌可以產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。以往，人們通過開發(fā)新的抗生素來解決耐藥問題，但現(xiàn)在開發(fā)新抗生素的速度已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌耐藥的腳步了，因此，通過控制抗生素使用減慢耐藥細(xì)菌的蔓延就變得非常必要。

更為可怕的是，因?yàn)榭股貫E用而導(dǎo)致的多重耐藥菌（MDRO）已經(jīng)在多個(gè)國家流行，特別是在中國，這種對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌正在吞噬越來越多人的健康。記者查到的資料顯示，早在2011年，中國政府為了控制MDRO就頒布了《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》，之后MDRO的危險(xiǎn)性和抗生素濫用已經(jīng)受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，如何控制抗生素的濫用問題，已成為醫(yī)學(xué)界的焦點(diǎn)問題。

但正如MeMed的公司創(chuàng)始人Eran Eden所言，超級細(xì)菌或者超級病毒的出現(xiàn)，肯定是源于抗生素的濫用，這也給世界造成每年數(shù)十億、上百億美元的損失。但是其中還有一個(gè)重要的原因，就是目前的檢測手段無法快速和準(zhǔn)確地進(jìn)行病原學(xué)診斷和抗菌藥物敏感性的測試。

Eran Eden是微生物檢驗(yàn)領(lǐng)域頂級的科學(xué)家。他對記者表示，目前病原學(xué)常規(guī)檢測方法是對標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)鑒定、乳膠凝集、PCR鑒定、測序等，同時(shí)對菌株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。鑒定程序包括標(biāo)本制備——標(biāo)本接種——免疫熒光染色——傳代培養(yǎng)——血清學(xué)試驗(yàn)——特異性核酸PCR檢測等過程。不過這個(gè)過程也很耗時(shí)，目前從采集標(biāo)本到給臨床以明確的細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果（病原學(xué)診斷和抗菌藥物敏感試驗(yàn)），一般需要2～3d，有些需時(shí)更長。幾天后細(xì)菌室給臨床確實(shí)提供了一份準(zhǔn)確、可靠的病原學(xué)檢驗(yàn)報(bào)告，而此時(shí)病人的病情可能已發(fā)生變化。即使是目前最快的PCR檢測，也需要4-5小時(shí)才可發(fā)出報(bào)告。

所以，Eran Eden要做的，就是找到一種快速鑒定感染源的方法，這樣就可以根據(jù)感染源的種類，比如是細(xì)菌、病毒還是寄生蟲，如果是細(xì)菌是哪種細(xì)菌，感染性是不是強(qiáng)烈等。這樣就可以對癥來使用抗生素，避免在未知情況下濫用這些可能對人體造成傷害的藥物。

填補(bǔ)病原學(xué)監(jiān)測診斷空白

MeMed的公司的創(chuàng)辦人是Eran Eden，他是一位了不起的科學(xué)家，曾經(jīng)獲得以色列理工學(xué)院生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，計(jì)算機(jī)工程碩士學(xué)位，魏茨曼科學(xué)研究所系統(tǒng)生物學(xué)博士學(xué)位。在科技及科學(xué)研究上斬獲多項(xiàng)殊榮，包括GE &《Science》青年生命科學(xué)家獎(jiǎng)。

Eran Eden介紹說，MeMed的新方法，是從“人體免疫系統(tǒng)”的反應(yīng)去分析病原體，而不是從病原體本身去進(jìn)行識別。他的方法的獨(dú)特性，意在從人體免疫系統(tǒng)的不同反應(yīng)來分析究竟是何種病原體在“搗鬼”。 Eran Eden知道，人類的免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化了數(shù)百萬年的差異以應(yīng)對病毒和細(xì)菌，不同的病原體可以激活特殊的的生理途徑。所以，只要知道人體的反應(yīng)，那么經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，那么確定病原體就不成問題了。

但是這里就出現(xiàn)了一個(gè)極難解決的問題，Eran Eden發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)有那么多的蛋白質(zhì)（超過），如果每個(gè)都在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測試，是非常昂貴的。Eran Eden預(yù)先想通過人體的抗體來對病原體進(jìn)行分析，但是由于抗體種類太多，這樣的試驗(yàn)最終失敗了。

但是Eran Eden經(jīng)過對比后發(fā)現(xiàn)，血液中有很多特殊的蛋白質(zhì)類型在不同的病原體感染時(shí)免疫系統(tǒng)會做出精細(xì)的反應(yīng)，所以他的研究團(tuán)隊(duì)從網(wǎng)上搜索了這樣的大型數(shù)據(jù)庫，不斷地對比、篩選、確定，最后他們把長長的蛋白質(zhì)名單減少為600個(gè)蛋白質(zhì)的侯選項(xiàng)。Eran Eden知道，如果采用篩選后的蛋白質(zhì)進(jìn)行實(shí)際檢測是正確的，那么他們離成功就不遠(yuǎn)了。為了保險(xiǎn)起見，他們首先用他們家人和朋友的血液進(jìn)行了測試，后來逐漸進(jìn)行了病毒和細(xì)菌的感染測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的結(jié)果是非?？煽康?。之后又經(jīng)過長達(dá)四年的臨床實(shí)驗(yàn)，包括在不同醫(yī)院和進(jìn)行的中型和非常大型的臨床實(shí)驗(yàn)，在這個(gè)過程中，Eran Eden及其團(tuán)隊(duì)發(fā)展了對目標(biāo)蛋白質(zhì)分析的獨(dú)特算法，編寫了相關(guān)計(jì)算機(jī)的軟件，可以在短時(shí)間內(nèi)確定病原體的類型，并能確定病菌是感染性的，還是普通的菌群。

在上海蘭心劇院的舞臺上，Eran Eden第一次向中國介紹了其產(chǎn)品——ImmunoXpert ？對超過1000病人的測試結(jié)果。據(jù)悉，ImmunoXpert ？的開發(fā)和臨床驗(yàn)證正在大規(guī)模進(jìn)行中，其中1000例患者的觀察研究已經(jīng)在2009年和2013年間完成。ImmunoXpert ？已批準(zhǔn)在歐盟（ CE- IVD認(rèn)證）、瑞士和以色列的使用。

在臨床驗(yàn)證中，這種產(chǎn)品的敏感性、精確性和具體性都得到了驗(yàn)證。其中ImmunoXpert ？對于細(xì)菌和病毒的監(jiān)測可靠性得到了95%以上，在監(jiān)測敏感性方面，已經(jīng)達(dá)到了90%以上，這也是目前病原體檢測方法中最高的結(jié)果。Eran Eden表示，原有的檢測手段最高敏感性只有80%，也就是說有20%的病人雖然有病菌感染，但并沒有得到抗生素治療，但是我們以把這20%的比例降到5%，為正確應(yīng)用抗生素提供了可靠的依據(jù)。此外，還有將近40%的病人可以從被應(yīng)用抗生素治療的范圍內(nèi)分離出來，應(yīng)用MeMed公司的檢測方法，可以講40%應(yīng)用抗生素治療的病人比例降低到8%，大大降低抗生素的濫用水平，為人類的健康提供了福音。

Eran Eden表示，經(jīng)過了這么長的過程，目前其技術(shù)已經(jīng)從另外一個(gè)角度上突破了目前醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域的困難，也填補(bǔ)了病原學(xué)監(jiān)測診斷空白。正因?yàn)槿绱?，Eran Eden也獲得了多項(xiàng)科學(xué)研究獎(jiǎng)項(xiàng)，比如GE &《Science》青年生命科學(xué)家獎(jiǎng)等。

引導(dǎo)新的IVD革命

MeMed公司的產(chǎn)品ImmunoXpert ？對應(yīng)的是一個(gè)巨大的產(chǎn)業(yè)——IVD產(chǎn)業(yè)。

IVD產(chǎn)業(yè)世界上發(fā)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。主要涉及臨床生化、臨床免疫、臨床分子、血球、微生物檢測等。面對IVD行業(yè)正在呈現(xiàn)出來的“五化”趨勢，即系統(tǒng)化、集成化、自動化、信息化和一體化，MeMed公司正在研發(fā)系統(tǒng)化和集成化的多種檢測系統(tǒng)，包括便攜式檢測儀器（ImmunoPoc ？），高通量檢測儀器（ImmunoDx ？）和個(gè)人定制檢測產(chǎn)品（Immuno-personalized products）。

據(jù)悉，相比其他測試手段，MeMed的新方法——ImmunoXpert ？迅速又準(zhǔn)確，其可以在98分鐘內(nèi)獲取準(zhǔn)確可靠的診斷結(jié)果。此外，目前正在開發(fā)用于檢測手持設(shè)備immunoPoc ？也開始打算在今后幾年進(jìn)行全球范圍的銷售。

而其首先推向市場的產(chǎn)品Immuno Xpert ？作為體外快速鑒別傳染病原系統(tǒng)，在具備高度的行業(yè)技術(shù)優(yōu)勢的同時(shí)，也具備了引導(dǎo)新的IVD革命的潛力。

僅以中國為例，就可以看出其巨大的市場潛力和價(jià)值。筆者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前中國很多醫(yī)院都引進(jìn)了自動化細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)儀器，如果這些儀器正確使用并與醫(yī)院信息系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)，可使臨床醫(yī)生在工作站隨時(shí)掌握病原學(xué)檢測情況，及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，最大限度地減少經(jīng)驗(yàn)用藥的盲目性。但是由于工作時(shí)間較長，如果經(jīng)過一天再取到結(jié)果，此時(shí)的診斷對于用藥已經(jīng)不具備參考價(jià)值，所以長期以來，這些儀器的工作效率依然很低。正因?yàn)椴荒芸焖僭\斷病原體，導(dǎo)致目前我國每年有8 萬人直接、間接死于濫用抗生素。衛(wèi)生部的結(jié)果則顯示，目前我國真正需要使用抗生素的病人不到20%，80%以上屬于濫用抗生素。醫(yī)院病原學(xué)檢測缺陷是導(dǎo)致抗生素濫用的主要原因之一。因此提高病原檢測水平才能杜絕抗生素濫用。

Eran Eden也舉例說明抗生素濫用的危害性。特別是由于細(xì)菌感染性疾病是一種涉及眾多病原菌的臨床疾病，多數(shù)情況下一種細(xì)菌性感染可涉及多個(gè)部位感染或多種臨床類型，缺少病原學(xué)檢查的支持容易造成誤診與誤治。我國很多醫(yī)院細(xì)菌感染性疾病的抗感染治療仍以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，病原學(xué)送檢率和陽性率普遍偏低。所以，業(yè)內(nèi)更加需要Immuno Xpert ？系統(tǒng)。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國IVD市場已超過45億美元，并正以每三年翻一番的速度迅速擴(kuò)大，預(yù)計(jì)將在未來的10到15年內(nèi)超過美國，成為世界上最大的IVD市場。因此，世界上很多大型跨國公司都在積極尋找適合合作的中國公司，以搶占中國市場。Immuno Xpert ？系統(tǒng)進(jìn)入中國，那是肯定的。

核心優(yōu)勢在于生物信息數(shù)據(jù)分析

最近一段時(shí)間，由于細(xì)菌或者病毒造成的流行性疾病成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。傳染性疾病包括許多種類，比較嚴(yán)重的有鼠疫、霍亂、非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、禽流感、狂犬病、登革熱、流行性乙型腦炎、肺結(jié)核等，較輕的有流行性感冒、流行性腮腺炎等。無論是普通的感冒發(fā)燒，還是腸炎，亦或是令人人色變H7N9病毒，甲型H1N1流感，準(zhǔn)確而快速的診斷和用藥對于社會和個(gè)人的安全都是必須的。

Eran Eden能夠擁有這樣一項(xiàng)重大的科研發(fā)現(xiàn)，其實(shí)與目前的科研領(lǐng)域新的思維方式是非常相關(guān)的。這種思維其實(shí)就是“大數(shù)據(jù)”思維。當(dāng)然，Eran Eden用的數(shù)據(jù)經(jīng)過算法精簡后已經(jīng)“非常小”，但是這種從數(shù)據(jù)之間聯(lián)系去確定事物是否存在的方法已經(jīng)在慢慢改變?nèi)藗儗Υ@個(gè)世界觀測的角度。Immuno Xpert ？系統(tǒng)平臺能夠獲得世界的矚目并成功登陸歐洲市場，也與其搭上了生物大數(shù)據(jù)的“快車”有關(guān)。

當(dāng)前，大數(shù)據(jù)正在成為人類科學(xué)研究的戰(zhàn)略高地。在經(jīng)濟(jì)建設(shè)、社會發(fā)展等非科研領(lǐng)域也獲廣泛應(yīng)用，大數(shù)據(jù)離老百姓越來越近，互聯(lián)網(wǎng)上，大數(shù)據(jù)應(yīng)用更是無處不在?？梢哉f，“人類已進(jìn)入大數(shù)據(jù)時(shí)代”。而在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，生物信息數(shù)據(jù)的迷人魅力和震撼力量，正在成為人類解決醫(yī)療、健康、醫(yī)藥、環(huán)境、能源等相關(guān)領(lǐng)域問題的創(chuàng)新的源泉，對這些數(shù)據(jù)創(chuàng)新性的管理和應(yīng)用，正在為生命科學(xué)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域帶來一次新的革命。

最近一段時(shí)間，我們看到生物信息數(shù)據(jù)的應(yīng)用市場如雨后春筍般出現(xiàn)，例如，谷歌投資DNANexus公司，提供生物大數(shù)據(jù)管理和分析服務(wù)，并于2011年接管NCBI數(shù)據(jù);美國23AndMe公司（23代表人類的23對染色體）早在5年前就開始提供個(gè)人基因組數(shù)據(jù)分析服務(wù)，目前其受益者總數(shù)已超過50萬人;英國衛(wèi)生部于2013年專門建立了Gel公司，管理和分析英國十萬人基因組計(jì)劃產(chǎn)生的基因組數(shù)據(jù)。而在我國，最近也出現(xiàn)了諸如諾禾致源、貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)、未來組、百邁客、蘇州眾信、上海派森諾等應(yīng)用生物信息數(shù)據(jù)進(jìn)行創(chuàng)業(yè)的公司。

正如MeMed公司的產(chǎn)品不僅涉及生物數(shù)據(jù)，其實(shí)更深層的商業(yè)應(yīng)用端還涉及計(jì)算機(jī)科學(xué)和精密儀器制造，因此，這個(gè)行業(yè)能夠聚集生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、臨床檢驗(yàn)、醫(yī)學(xué)、嵌入式軟件及硬件、算法、生物醫(yī)學(xué)工程、精密儀器、測控技術(shù)、光電工程、機(jī)械電子等一串長長的專業(yè)，需要的是非常聰明的尖端人才來組成團(tuán)隊(duì)。

作為新興交叉學(xué)科，要將生物信息數(shù)據(jù)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，其一是要對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行海量數(shù)據(jù)的收集、整理與服務(wù)，也就是管好這些數(shù)據(jù);其二則是從中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律，也就是用好這些數(shù)據(jù)。我國對生物信息數(shù)據(jù)的研究和應(yīng)用還處于發(fā)展的初期階段，特別是對應(yīng)用生物信息數(shù)據(jù)進(jìn)行IVD產(chǎn)業(yè)的拓展研發(fā)領(lǐng)域。如何以最快的速度趕上世界這一潮流，如何從國家層面對生物信息數(shù)據(jù)所延伸的領(lǐng)域進(jìn)行有效的開發(fā)和管理，如何在基礎(chǔ)研究和技術(shù)市場應(yīng)用上與世界同步，已成為不可回避且值得深入思考的話題。

[ 對 ?話 ]

《新經(jīng)濟(jì)導(dǎo)刊》：由于濫用抗生素導(dǎo)致的問題有哪些？

Eran Eden：相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在世界范圍內(nèi)，不分發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，由抗生素濫用為主導(dǎo)原因的細(xì)菌院內(nèi)感染狀況日益嚴(yán)重。以美國難辨梭菌感染為例，每年難辨梭菌感染的人數(shù)超過30萬人，由難辨梭菌引起的死亡人數(shù)在1萬5千至3萬人之間。目前難辨梭菌感染造成的醫(yī)療費(fèi)用增加、住院時(shí)間延長，在美國每年用于難辨梭菌感染的醫(yī)療費(fèi)用在20～ 40 億美元。為控制難辨梭菌引起的感染、死亡以及昂貴的醫(yī)療費(fèi)用。

我們掌握的數(shù)據(jù)顯示，在中國由于濫用抗生素導(dǎo)致的問題也十分突出。中國濫用抗生素已經(jīng)對醫(yī)療與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展形成了制約和挑戰(zhàn)，目前中國每年都會出現(xiàn)一千五百多起不良反應(yīng)的案例，8-15萬人死亡，經(jīng)濟(jì)損失約800億人民幣。

醫(yī)療行業(yè)為何需要快速進(jìn)行病原學(xué)診斷？

更加快速和準(zhǔn)確地進(jìn)行病原學(xué)診斷和抗菌藥物敏感性的報(bào)告，可以為臨床診斷、治療和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)，更好地用藥和治療。

比如對于病毒性疾?。ㄈ缛傺?、病毒性感冒、麻疹）引起的發(fā)熱，抗生素都是沒有用的。對于腸道感染，首先應(yīng)該明確其原因，如果是細(xì)菌引起的，則仍應(yīng)考慮使用抗菌藥物治療;但是如果是其他原因（如藥物性或病毒性）則不需使用抗生素，可選用收斂性藥物、對癥治療藥物、抗病毒藥物，根據(jù)病情到醫(yī)院進(jìn)行治療。

在流感流行季節(jié)，流感病毒快速抗原檢測能夠幫助臨床醫(yī)生區(qū)別病毒感染還是細(xì)菌感染，對于流感病毒抗原檢測陽性的患者，醫(yī)生可以僅應(yīng)用抗病毒藥物，而不應(yīng)用廣譜抗菌藥物。