核苷類似物治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎早期HBeAg變化對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

李勤英 董澤芳 王真 王秋領(lǐng) 郭寶愛(ài) 王志強(qiáng)

【摘 要】目的：探討拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋三種核苷類似物治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎早期HBeAg變化對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選擇我院門診及住院的66例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，在治療前、12周、24周、52周、72周、104周檢測(cè)HBeAg、HBV DNA定量，觀察三種藥物治療過(guò)程中早期HBeAg變化對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：拉米夫定治療組12周、24周HBeAg下降的患者72周、104周出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，替比夫定治療組與拉米夫定組相似，恩替卡韋治療組104周內(nèi)未出現(xiàn)耐藥病例。三組發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)變的病例在12周、24周HBeAg定量較基線下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：應(yīng)用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療的患者可以把早期HBeAg定量的下降作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效的指標(biāo)，對(duì)于HBeAg變化不明顯者可以提前調(diào)整治療方案，提高治療應(yīng)答率，減少耐藥病例的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】拉米夫定；替比夫定；恩替卡韋；HBeAg定量；療效

【中圖分類號(hào)】R512 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）02-0704-02

抗病毒治療是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治療的關(guān)鍵，應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，有作用快，不良反應(yīng)少，服用方便的優(yōu)點(diǎn)，目前應(yīng)用核苷類似物治療慢性乙型肝炎的患者為數(shù)眾多。但核苷類似物普遍存在只能抑制病毒復(fù)制，未達(dá)到血清學(xué)轉(zhuǎn)換不能停藥，長(zhǎng)期使用還有出現(xiàn)病毒變異和耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，因此尋找恰當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)療效，[1-2]并根據(jù)患者應(yīng)答反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案是目前慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。我們選擇我院66例服用核苷類似物治療的HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，觀察治療過(guò)程中HBeAg、HBVDNA定量的變化，發(fā)現(xiàn)可以根據(jù)HBeAg的變化來(lái)預(yù)測(cè)核苷類似物的療效?，F(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容報(bào)告如下：

1 材料與方法

病例來(lái)源2010年1月至2012年12月門診及住院的66例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，男45例，女21例，年齡18-36歲，中位年齡為25歲，診斷符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)（3），排除甲型肝炎（HAV）、丙型肝炎（HCV）、戊型肝炎（HEV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等其他病毒感染，既往未應(yīng)用抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)劑。66例患者分為三組，應(yīng)用拉米夫定治療的36人，替比夫定18人，恩替卡韋治療的12人，三組患者的性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療方法 拉米夫定 （賀普丁，葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司） 100 mg，每日1次口服，替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg，每日1次口服，恩替卡韋（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司 ）0.5 mg，每日1次口服， 根據(jù)患者肝功能情況適當(dāng)應(yīng)用保肝藥物，ALT > 5倍正常值應(yīng)用甘草酸二銨注射液250 ml靜脈滴注每日1次，肝功能好轉(zhuǎn)改為甘草酸二銨腸溶膠囊口服100毫克每日3次，肝功正常再減量為100毫克日2次鞏固2周停服保肝藥物；ALT < 5倍正常值應(yīng)用甘草酸二銨腸溶膠囊口服150毫克，每日3次，肝功能好轉(zhuǎn)后減量為100毫克，每日3次，肝功正常再減量為100毫克，每日2次，鞏固2周停保肝藥物?？共《局委煏r(shí)間觀察至2年。

檢測(cè)方法 使用促凝管抽取5 ml靜脈血，立即分離血清，置于2～8 ℃ 保存。HBV DNA定量采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR-熒光探針?lè)ǎㄉ钲谑衅セ锕こ逃邢薰旧a(chǎn)的乙型肝炎病毒核酸擴(kuò)增熒光定量檢測(cè)試劑盒），檢測(cè)下限為500拷貝/ml。HBeAg定量采用化學(xué)發(fā)光法（LiCA）（博陽(yáng)生物科技有限公司生產(chǎn)的儀器及配套試劑），HBeAg檢測(cè)范圍為0～65 PEIU/ml。

觀察指標(biāo) 觀察三組治療前、治療24周、52周、72周、104周的HBeAg、 HBVDNA定量，分析早期HBeAg定量的變化與耐藥發(fā)生的相關(guān)性，預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效。

療效評(píng)價(jià) 72周時(shí)，HBV DNA低于檢測(cè)下限并HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換為有效，否則為無(wú)效，72周內(nèi)再次出現(xiàn)HBV DNA高于檢測(cè)下限為病毒學(xué)突破

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析，計(jì)量資料以 ± s表示，組間采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果：拉米夫定組、恩替卡韋組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，替比夫定組有4例出現(xiàn)肌酸激酶增高，其中一例CK最高達(dá)1025u/L，均無(wú)明顯肌肉酸痛，囑其減少運(yùn)動(dòng)量并密切觀察，未予停藥， 2周后化驗(yàn)CK下降，之后定期檢測(cè)CK未再出現(xiàn)明顯增高情況。66例患者中有效25例，無(wú)效41例，24周內(nèi)所有患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，未發(fā)現(xiàn)有原發(fā)耐藥病例，隨訪至104周，后期HBeAg變化不顯著，病毒耐藥病例未有增多。

3 討論

在HBV感染的過(guò)程中，HBeAg是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制較實(shí)用的血清標(biāo)志物，眾所周知HBeAg陽(yáng)性表示HBV復(fù)制活躍， HBeAg 定量與HBVDNA水平是一致的。（4-6）。但HBeAg合成和病毒復(fù)制途徑是分離的，不參與HBV的包裝、傳染與復(fù)制（7_9），，核苷類似物抑制病毒復(fù)制不能直接影響HBeAg合成，但可減少前基因組RNA的轉(zhuǎn)錄，可能間接影響HBeAg合成，（10_13），在HBVDNA陰轉(zhuǎn)后，可以通過(guò)觀察HBeAg 的變化來(lái)判斷核苷類似物的療效，兩者互相補(bǔ)充[14-15]。我們發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用核苷類似物治療過(guò)程中，15例患者治療早期出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高的情況，在治療4周后就出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn) ，25例有效病例12周、24周HBeAg變化及HBVDNA變化均較明顯，與無(wú)效組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在72周時(shí) 10例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的病例均為出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高的病例。這種現(xiàn)象說(shuō)明早期HBVDNA陰轉(zhuǎn)及早期HBeAg下降對(duì)將來(lái)出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換有預(yù)測(cè)意義，對(duì)于24周內(nèi)HBeAg變化不明顯的病例應(yīng)及早采取措施，且谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高說(shuō)明核苷類似物有部分免疫調(diào)節(jié)作用，是否可以成為成為預(yù)測(cè)療效的一個(gè)指標(biāo)，需要更多的病例進(jìn)行論證。分析發(fā)生病毒學(xué)突破的8例患者，拉米夫定組5例高于替比夫定組3例，恩替卡韋2年內(nèi)未發(fā)生耐藥，這一現(xiàn)象與既往研究的結(jié)論一致[16]，這8例的HBeAg、HBV DNA基線均處于較高水平，HBV DNA雖然 在治療24周時(shí)低于檢測(cè)下限，但治療過(guò)程中HBeAg持續(xù)陽(yáng)性，HBeAg 定量無(wú)變化，有3例出現(xiàn)HBeAg增高的趨勢(shì)，最后出現(xiàn)耐藥，由此我們可以的推斷，若應(yīng)用核苷類似物治療過(guò)程中，即使24周HBV DNA低于檢測(cè)下限，若HBeAg無(wú)下降，也應(yīng)警惕耐藥的發(fā)生，特別是對(duì)于HBeAg升高的病例需及早調(diào)整方案。

綜上所述，對(duì)于應(yīng)用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療的患者可以以早期HBeAg定量的下降作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效的指標(biāo)，對(duì)于HBeAg變化不明顯者可以提前調(diào)整治療方案，提高治療應(yīng)答率，減少耐藥病例的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] 賈繼東， 李海. HBsAg和HBV e抗原定量檢測(cè)的臨床意義[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，32：965-966.

[2] 苓枝梅， 馮鐵柱. 血清HBsAg和HBeAg的定量檢測(cè)及臨床意義[J]. 中華實(shí)驗(yàn)與臨床感染病雜志，2012，6：353-355.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).2010版慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24

[4] Yuen MF. Revisiting the natural history of chronic hepatitis B： impact of new concepts on clinical management[J]. J Gastroenterol Hepatol Int，2007，22：973-976.

[5] 駱抗先. 乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床[M]. 第2版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2002：348-353.

[6] 李明慧， 謝堯， 邱國(guó)華， 等.慢性乙型肝炎HBsAg、HBeAg和HBVDNA變化的相關(guān)性研究[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2011，25：26-28.

[7] 宋麗，陳韜，寧琴 乙型肝炎e抗原與免疫耐受研究進(jìn)展 中華肝臟病雜志 2013年6月第21卷第6期 477-479

[8] Fried MW， Piratvisuth T， Lau GK， Marcellin P， Chow WC， Cooksley G， Luo KX， Paik SW， Liaw YF， Button P， Popescu M. HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positive chronic hepatitis B [J]. Hepatology， 2008，47（2）：428-434.

[9] 許潔. HBeAg定量或半定量檢測(cè)方法及臨床意義[J]. 乙肝免疫控制前沿，2011，1：7-9.

[10] 張文宏. HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫學(xué)機(jī)制及其臨床意義[J]. 乙肝免疫控制前沿，2011，1：29-30.

[11] 陳小勇. e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療中HBsAg、HBeAg、HBV DNA聯(lián)合監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2013，5：62-65.

[12] da Silva LC， Nova ML，Ono-Nita SK，et al.Simultaneous quantitation of serum HBV DNA and HBeAg can distinguish between slow and fast viral responses to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B. Rev Inst Med Trop Sao Paul.2009；51：261-268.

13] 林滬， 李元元， 王福生. 血清HBsAg和HBeAg水平變化與CHB患者抗病毒療效預(yù)測(cè)[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2013，16：82-84.

[14] 黃肖利，馬曉寧，陳雯，等.乙肝病毒核酸熒光定量與乙肝免疫標(biāo)志物定量檢測(cè)及肝功能的相關(guān)性研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（18）：3]

[15] 郝迎迎，夏娟，劉勇，等.血清HBeAg定量檢測(cè)對(duì)慢性乙型肝炎患者核苷（酸）類似物治療后e抗原血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)作用[J/CD].中華臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2012，6（11）：2915-2920

基金項(xiàng)目：

2012年度衡水市科學(xué)基礎(chǔ)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目（No：12028Z）

通訊作者：

李勤英 ，女，43歲，本科，副主任醫(yī)師。