短鏈脂肪酸受體GPR43的研究進(jìn)展

劉鴻飛 魏云林 盧磊磊 季秀玲

摘 要：短鏈脂肪酸受體（G protein-coupled receptor43，GPR43）屬于G蛋白偶聯(lián)受體c（G protein-coupled recep-lt，tors，GPCR）家族，因其與脂肪和糖代謝相關(guān)，在過(guò)去的10年中其研究日益受到重視研究表明，GPR43不僅可以通過(guò)參與調(diào)節(jié)食欲和胃腸肽的分泌來(lái)調(diào)節(jié)脂肪的分解與形成，最終與代謝性疾病如肥胖、2型糖尿病和心血管病的密切相關(guān)：而且GPR43還參與調(diào)節(jié)人身體血脂濃度和炎癥發(fā)生過(guò)程，甚至還與細(xì)胞的癌變密切相關(guān)。（…lGPR43作為糖代謝、脂肪代謝的重要調(diào)節(jié)受體，已經(jīng)成為一個(gè)重要的藥物篩選靶點(diǎn)。針對(duì)GPR43受體的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)并對(duì)今后的應(yīng)用研究進(jìn)行了展望。關(guān)鍵

關(guān)鍵詞：短鏈脂肪酸；G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）；短鏈脂肪酸受體（GPR43）中圖

分類號(hào)：Q955

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007-7847（2014）06-0557-08

（

G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled reCeptors，GPCR）是一類具有7個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)的膜受體，主要介導(dǎo)大多數(shù)的激素和神經(jīng)傳導(dǎo)引起的細(xì)胞應(yīng)答，此類受體是許多新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。絕大多數(shù)的GPCRs已去孤兒化，即找到其相應(yīng)的內(nèi)源性配體。游離脂肪酸受體（FFAR）是GPCRs中最大的一個(gè)家族，其配體為游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）。根據(jù)游離脂肪酸碳鏈的長(zhǎng)短，可將其分為短鏈脂肪酸（1～6個(gè)碳原子）、中鏈脂肪酸（7～12個(gè)碳原子）和長(zhǎng)鏈脂肪酸（大于12個(gè)碳原子），它們?cè)诒姸嗌砗筒±磉^(guò)程中都是關(guān)鍵的信號(hào)分子，并且除作為機(jī)體結(jié)構(gòu)原料以及能量來(lái)源維持能量平衡外，還可影響胃腸消化系統(tǒng)的各種功能。其中，短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸，它們的作用涉及到影響結(jié)腸的血流量、水和電解質(zhì)的攝取、通過(guò)釋放5-羥色胺（5-hvdroxytryptamine，5-HT）促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)和離子運(yùn)輸、影響腸道菌群以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。此外，短鏈脂肪酸還可作為信號(hào)分子參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、分泌和遷移，在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)調(diào)控和健康維持方而都有著重要作用。GPCRs也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究最多的治療靶標(biāo)之一，據(jù)估計(jì)約有半數(shù)現(xiàn)代藥物都是以這些受體為靶標(biāo)，全球年度交易額達(dá)500億美元。

1 GPR43與GPR41是重要的短鏈脂肪酸受體

GPR43（G protein-coupled receptor 43）存在：于脂肪組織、免疫細(xì)胞、腸胃環(huán)境等不同組織和細(xì)胞中，它能被短鏈脂肪酸激活，根據(jù)其內(nèi)源性配體也被稱為FFAR2。SCFA主要是由小腸厭氧細(xì)菌在對(duì)淀粉和難消化纖維的發(fā)酵過(guò)程中產(chǎn)生。SCFA是哺乳動(dòng)物主要的能量來(lái)源，可為反芻動(dòng)物和非反芻動(dòng)物提供70%和5%～I(xiàn)O%的能量。而各種短鏈脂肪酸對(duì)GPR43活性的強(qiáng)弱順序依次為：丙酸（C3）≥乙酸（C2）=丁酸（C4）>戊酸（C5）>己酸（C6）-甲酸（C1）；此外，這些脂肪酸也作用于同一家族的另一個(gè)受體GPR41，順序則為：戊酸（C51-丙酸（C3）-丁酸（C4》乙酸（C2）>甲酸（Cl）。這一規(guī)律可用于區(qū)分GPR41和GPR43，兩受體間的氨基酸同源性僅為43%。這兩個(gè)受體都能偶聯(lián)Gi/o誘導(dǎo)或抑制腺苷酸環(huán)化酶通路，但只有GPR43能偶聯(lián)Gq誘導(dǎo)磷脂酶C通路的激活，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平。

GPR41和GPR43有重疊的配體，又共享部分信號(hào)通路，所以存在相互干擾的現(xiàn)象。GPR41在病理生理學(xué)中的功能已有較多報(bào)道，在此將不予討論。我們將主要闡述GPR43的研究進(jìn)展。

2 GPR43和脂代謝

GPR43主要在小鼠白色脂肪組織（white adi-pose tissue， WAT）中表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)水平要比血管藎質(zhì)細(xì)胞中高，在喂食高脂肪（HF）食物后小鼠的脂肪組織中GPR43過(guò)表達(dá)。在3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中和過(guò)氧化物酶體增殖物受體γ （peroxisome proliferator-activated recep-torg，PPARGγ）激活時(shí)，GPR43表達(dá)量均會(huì)增加。此外，乙酸和丙酸均能使已分化的細(xì)胞積累更多的脂肪，丙酸還能誘導(dǎo)GPR43和PPARγ在分化過(guò)程中過(guò)表達(dá)。通過(guò)RNA干擾技術(shù)證明，在3T3-L1細(xì)胞中隨著GPR43表達(dá)的抑制，PPAR-γ2和aP2的表達(dá)也會(huì)降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞中脂肪的積累增加。因此GPR43及其配體在脂肪的合成中具有重要的作用。

在已分化的脂肪細(xì)胞中，乙酸和內(nèi)酸均能抑制脂肪的分解。但經(jīng)GPR43 siRNA抑制或經(jīng)基因敲除GPR43的小鼠脂肪細(xì)胞卻不能對(duì)丙酸和乙酸的刺激作出應(yīng)答，該結(jié)果表明GPR43的激活可直接抑制脂肪的降解。此外，分別對(duì)野生型和GPR43缺陷型小鼠注射乙酸，結(jié)果野生型小鼠血漿中游離脂肪酸含量明顯減少，而缺陷型小鼠則沒(méi)有變化，明確了乙酸是通過(guò)激活CPR43而在體內(nèi)發(fā)揮抗脂肪降解作用。

喂食高脂飼料會(huì)導(dǎo)致小鼠皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue， SAT）中GPR43過(guò)度表達(dá)，同時(shí)還導(dǎo)致幾個(gè)PPARγ靶基因的過(guò)度表達(dá)，從而證明高脂肪飲食可誘導(dǎo)激活PPARγ。有趣的是，通過(guò)補(bǔ)充菊粉類果聚糖（inulintype fructans，ITF）益生素就能減少脂肪細(xì)胞的大小和其中的脂肪量，同時(shí)CPR43和PPARγ靶基因的表達(dá)也會(huì)下調(diào)。而ITF益生素對(duì)PPARγ活性的抑制作用應(yīng)該是通過(guò)腸道菌群來(lái)調(diào)節(jié)的，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于用來(lái)減肥。為了闡明PPARγ的激活和GPR43表達(dá)間的關(guān)系，研究人員用不同活性PPARγ的調(diào)節(jié)劑對(duì)小鼠皮下脂肪中培育出的外植體進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，研究表明PPARγ激動(dòng)劑均可導(dǎo)致GPR43和aP2（結(jié)合蛋白）的過(guò)表達(dá)，而PPARγ拮抗劑的作用則正好相反。

Bjursell利用GPR43基因敲除小鼠研究了高脂飼料對(duì)能量、葡萄糖和脂質(zhì)代謝的影響。研究證明在經(jīng)過(guò)25—30周的高脂飲食后.GPR43基因缺失的小鼠表現(xiàn)出體重和脂肪量減少，而食物攝入量反而增加。在這些小鼠的白色脂肪組織中葡萄糖的攝入受到控制，小鼠的血脂、甘油三酯以及巨噬細(xì)胞含量均有所減少。遺憾的是這些現(xiàn)象也許并不會(huì)在人類身上發(fā)生。研究表明，人的PPARγ激動(dòng)劑也不會(huì)影響GPR43在人類前脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，雖然結(jié)合蛋白（aP2）的表達(dá)會(huì)顯著增加。而且鼠GPR43的激動(dòng)劑（乙酸、丙酸、苯基乙酰胺衍生物）也無(wú)法誘導(dǎo)人的前體脂肪細(xì)胞分化。在比較了肥胖患者和正常對(duì)象后，發(fā)現(xiàn)二者的GPR43表達(dá)量是相似的，并且與aP2的表達(dá)無(wú)關(guān)。但在研究中卻發(fā)現(xiàn)人的GPR43表達(dá)程度與腫瘤壞死因子α的表達(dá)呈正相關(guān)。

短鏈脂肪酸能刺激小鼠白色脂肪細(xì)胞分泌瘦素（一種抑制食欲的激素），一些研究表明GPR41可以調(diào)節(jié)這一作用，但另一些研究認(rèn)為這個(gè)作用實(shí)際址受GR43的調(diào)控。對(duì)于這樣一些觀點(diǎn)，仍需進(jìn)一步開發(fā)特異性更好的藥理學(xué)模型來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

3 GPR43和腸道功能

短鏈脂肪主要由在腸道中的細(xì)菌發(fā)酵而來(lái)，不僅可以在腸道內(nèi)（如丁酸）被其他器官作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和利用，同時(shí)它們還能調(diào)節(jié)胃腸道對(duì)脂肪的代謝。GPR43在整個(gè)腸道的細(xì)胞中均有表達(dá)，一些研究表明某些短鏈脂肪酸的作用主要依賴與GPR43的結(jié)合。酪酪肽（peptide YY，PYY）可由短鏈脂肪酸誘導(dǎo)后在血液中釋放，它在腸道內(nèi)的分泌能夠抑制上胃腸道的蠕動(dòng)。因此，短鏈脂肪酸能通過(guò)激活GPR43來(lái)刺激L細(xì)胞釋放PYY，從而減弱腸胃運(yùn)動(dòng)，在人類結(jié)腸分泌L細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)有GPR43的表達(dá)。Karakiet提出短鏈脂肪酸能激活肥大細(xì)胞中的GPR43來(lái)釋放5-羥色胺（5-HT），從而對(duì)結(jié)腸的蠕動(dòng)和分泌發(fā)揮作用。GPR43在整個(gè)人鼠的腸胃道中都有表達(dá)，在食道和胃中的表達(dá)水半最低，在結(jié)腸中最高。

胰高血糖素樣肽l （glucagon -likepeptidel，GLP-1）也是腸內(nèi)分泌刑L細(xì)胞釋放的胃腸激素，能控制腸功能和葡萄糖代謝。給人和動(dòng)物注射SCFA可導(dǎo)致血漿中GLP-1的釋放，研究表明人和大鼠的GPR43和GLP-1存在共定位現(xiàn)象。在嚙齒炎動(dòng)物中，補(bǔ)充發(fā)酵的碳水化合物能增加GLP-I的分泌和近端結(jié)腸GPR43/GLP-1陽(yáng)性細(xì)胞的密度。膳食纖維經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵后，結(jié)腸能產(chǎn)生更多的短鏈脂肪酸，從而通過(guò)激活細(xì)胞中的GPR43來(lái)增加GLP-l內(nèi)分泌。這個(gè)結(jié)論近期已被Tolhurst等利用GPR43基因敲除的小鼠實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。

在無(wú)菌小鼠上的實(shí)驗(yàn)表明腸道微生物菌群的組成與腸道自由脂肪酸受體的表達(dá)量有關(guān)，無(wú)菌小鼠肥胖增加與GPR41和GPR43在遠(yuǎn)端小腸的表達(dá)降低相對(duì)應(yīng)。與常規(guī)小鼠相比，肥胖的無(wú)菌小鼠腸道中GPR43、CPR41的表達(dá)量，以及PYY和GLP-1的含量都明顯降低，其中GPR43和GPR41的表達(dá)量分別減少了10%和70%。

Kimura等證明CPR43缺失的小鼠在正常飲食條件下會(huì)肥胖，而塒于GPR43過(guò)表達(dá)的小鼠，即使喂食高脂肪的食物電不會(huì)發(fā)生肥胖。在脂肪細(xì)胞中短鏈脂肪酸可誘導(dǎo)激活GPR43，從而抑制脂肪的積累，而對(duì)于其他組織，則可抑制能促進(jìn)脂質(zhì)和葡萄糖代謝的胰島素的分泌。所有這些研究都汪明GPR43是一個(gè)膳食過(guò)剩的能量傳感器，可以控制身體能量的利用率，使代謝環(huán)境保持穩(wěn)定。

總之，這些小鼠腸道的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明腸道微生物菌群可通過(guò)影響腸道內(nèi)短鏈脂肪酸受體的表達(dá)和腸肽的分泌來(lái)調(diào)節(jié)脂肪的代謝，但因人的腸道微生物差異很大，其機(jī)制的閘叫尚前進(jìn)一步的研究。

4 GPR43和炎癥

短鏈脂肪酸也能參與調(diào)節(jié)促炎和抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生。例如，短鏈脂肪酸能誘導(dǎo)前列腺素E2的產(chǎn)生，而且這個(gè)過(guò)程可以被百日咳下毒素抑制，表明該過(guò)程有G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)的參與。

Maslowskiet等證明子由乙酸激活GPR43后引起結(jié)腸炎的相關(guān)炎癥應(yīng)答。在急性和慢性腸炎、關(guān)節(jié)炎和哮喘病例中，GPR43基因敲除小鼠無(wú)法消除炎癥，甚至還會(huì)不斷加重。這可能與免疫細(xì)胞的聚積有關(guān)。Sina等報(bào)道，在GPR43基因敲除的小鼠急性結(jié)腸炎模型中，雖然免疫應(yīng)答較弱，炎癥反應(yīng)較輕，但是其死亡率更高。而在慢性結(jié)腸炎模型中，GPR43的缺失導(dǎo)致結(jié)腸炎癥減輕，卻沒(méi)有任何敗血癥和致死征兆。因此腸道免疫細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)急性細(xì)菌入侵有很好的保護(hù)作用，但對(duì)慢性炎癥的淌除卻不利。

研究還發(fā)現(xiàn)GPR43在中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中高表達(dá)，這些免疫細(xì)胞在各種炎癥性疾病的病理生理機(jī)制中均J非常重要。在小鼠中已證明經(jīng)短鏈脂肪酸誘導(dǎo)激活的GPR43參與了中性粒細(xì)胞的趨化作用。但其機(jī)制仍不清楚。而比利時(shí)GalapagoS公司的GLPG0974 口服小分子CPR43抑制劑被發(fā)現(xiàn)可以抑制中性粒細(xì)胞的遷移，這一結(jié)果也間接證明了GPR43能參與中性粒細(xì)胞的趨化作用。當(dāng)?shù)挚寡装Y時(shí)，矩鏈脂肪酸通過(guò)激活GPR43來(lái)補(bǔ)充中性粒細(xì)胞，這種作用特別有助于闡明GPR43和SCFA調(diào)節(jié)炎癥的機(jī)制。 多項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，不同類型的免疫細(xì)胞對(duì)同一短鏈脂肪酸能產(chǎn)生不同的分子免疫應(yīng)答。這可能與這些細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中所擔(dān)負(fù)的作用一致。因此，GPR43不同的下游分子通路仍值得進(jìn)一步研究。

在結(jié)腸炎、肥胖、糖尿病、白血病等小鼠模型中，喂食ITF益生元后均能夠控制炎癥的發(fā)生。人們推測(cè)這種益牛元應(yīng)該是通過(guò)對(duì)GPR43的抑制來(lái)發(fā)揮抗炎作用的，但這樣的結(jié)論還有待更多的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

5 GPR43和肌肉代謝

GPR43可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)、胃腸肽的釋放和脂肪的合成與分解來(lái)調(diào)節(jié)骨骼肌和心肌的代謝功能。有證據(jù)支持PYY、GLP-1、5-HT的增加，可增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性、肌肉對(duì)葡萄糖的攝取和脂肪酸的氧化。已知細(xì)胞脂肪代謝調(diào)節(jié)因子，如瘦素、脂聯(lián)素能促進(jìn)胰島細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，也能促進(jìn)這些組織中脂肪酸的氧化分解。在肥胖的糖尿病小鼠模型中，脂聯(lián)素的使用可以減緩心肌肥大傾向，還能提高其肌細(xì)胞的收縮能力。但在這些過(guò)程中GPR43是如何起作用的，尚有待進(jìn)一步的研究。圖1總結(jié)了GPR43可能直接或間接地調(diào)節(jié)這些組織營(yíng)養(yǎng)代謝的機(jī)制。

6 GPR43和癌癥

已有研究表明腸道菌群對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程均有影響。腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的如丁酸和其他短鏈脂肪酸能夠影響細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)分化和細(xì)胞死亡。Hatanaka等發(fā)現(xiàn)在致瘤裸鼠NIH3T3細(xì)胞中GPR43過(guò)表達(dá)，因此他們提出GPR43可能是一個(gè)致癌基因，在胃癌和大腸癌中也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。相反，Tang等則認(rèn)為CPR43是一種腫瘤抑制基因，因?yàn)樵谌说慕Y(jié)腸癌樣本細(xì)胞系中GPR43的表達(dá)沒(méi)有增加反而是減少了，并且在結(jié)腸癌細(xì)胞系中重新導(dǎo)入GPR43后會(huì)使癌細(xì)胞凋亡或使細(xì)胞周期停滯，在他們所建立的人類結(jié)腸癌細(xì)胞系中，只有九分之一的細(xì)胞系檢測(cè)到GPR43的轉(zhuǎn)錄。在經(jīng)GPR43轉(zhuǎn)染的結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT8中，由丙酸和丁酸引起的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用則更顯著。

Bindels最近的證據(jù)表明，短鏈脂肪酸通過(guò)激活GPR43來(lái)抗癌細(xì)胞增殖的作用并不僅僅限于胃腸道細(xì)胞。經(jīng)ITF益牛元處理的白血病小鼠，在乙酸和丁酸水平不變的情況下，伴隨著門靜脈中丙酸水平的增加，白血病細(xì)胞的增殖會(huì)受到抑制。此外，由苯乙酰胺衍生物激活GPR43后也能抑制人和小鼠白血病細(xì)胞的增殖。在體外實(shí)驗(yàn)中，丙酸可以通過(guò)調(diào)節(jié)cAMP水平來(lái)抑制白血病細(xì)胞的增殖，該過(guò)程顯然涉及到G蛋白偶聯(lián)受體途徑。但是GPR43在其他癌癥中的表達(dá)水平尚有待研究。

7 GPR43作為藥物篩選新靶點(diǎn)的挑戰(zhàn)

短鏈脂肪酸能通過(guò)不同的信號(hào)通路發(fā)揮各項(xiàng)功能。無(wú)論是開發(fā)和研究GPR43的激動(dòng)劑還是拮抗劑都需要闡明短鏈脂肪酸結(jié)合GPR43后的激活和調(diào)節(jié)機(jī)理。但目前GPR43作為一個(gè)重要的受體其藥理學(xué)研究尚存在以下缺陷：第一，短鏈脂肪酸效能低下，反應(yīng)濃度甚至需達(dá)到毫摩爾數(shù)量級(jí)；第二，因?yàn)樾∈驡PR41的表達(dá)也會(huì)干擾GPR43的效應(yīng)，因此即使采用GPR43基因敲除小鼠也可能無(wú)法建立理想的動(dòng)物模型，這種現(xiàn)狀給以GPR43作為靶點(diǎn)的新藥篩選帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

從內(nèi)源性和人工合成配體中篩選CPR43高特異性調(diào)節(jié)劑，需要同時(shí)比較這些配體與GPR43和GPR4l結(jié)合的特異性。通過(guò)對(duì)hCPR43和hGPR41的比較表明，兩個(gè)受體中的兩個(gè)精氨酸和一個(gè)組氨酸為重要的配體識(shí)別位點(diǎn)。hGPR41和hG-PR43與內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)的選擇主要由3個(gè)氨基酸（El66、L183和C184）所決定，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被用于開發(fā)小羥基酸與受體結(jié)合的構(gòu)效關(guān)分析。

Schmidt等研究了包含額外支鏈、不飽和環(huán)狀尾的小羧酸作為配體的可能，研究證明SP或SP2雜化的α碳化合物優(yōu)先激活hGPR43，而SP3雜化的α碳化合物則選擇性地優(yōu)先結(jié)合hCPR41。這些小分子化合物比內(nèi)酸和乙酸具有更好的選擇性（表1），但活力并不高，還有待進(jìn)一步改進(jìn)。

Lee等通過(guò)高通量篩選技術(shù)鑒定出苯乙酰胺1和2是GPR43的有效合成配體，二者都對(duì)GPR43具有選擇特異性，可通過(guò)Gαi途徑抑制脂肪在脂肪細(xì)胞巾的降解。GPR43還可以通過(guò)監(jiān)控腸道膳食纖維代謝，調(diào)節(jié)食欲，以及SCFA對(duì)瘦素分泌的調(diào)節(jié)作用來(lái)參與機(jī)體能量與體重的調(diào)節(jié)，同時(shí)還是腸道炎癥狀態(tài)下招募嗜中性粒細(xì)胞所必需的，因此可作為篩選和開發(fā)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝紊亂新藥的標(biāo)靶。這些人工合成的內(nèi)源性配體都具有不重疊的結(jié)合位點(diǎn)。兩年后，該團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一系列基于這兩個(gè)重要分了的GPR43激動(dòng)劑及最優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特性（表1）。 重要的是，這些人工合成的內(nèi)源性配體也許采用了不同的途經(jīng)來(lái)激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。這些苯乙酰胺衍生物同樣作用于Gαi-cAMP和Gαq-PLC途徑，而丙酸和乙酸則主要對(duì)Gαi-cAMP起作用，其強(qiáng)度比Gαq-PLC途徑有效。最近，比利時(shí)Euroscreen公司已經(jīng)申報(bào)了一系列有關(guān)GPR43激動(dòng)劑化全物的專利，引起了人們的關(guān)注（表1）。

只能由內(nèi)源性配體激活的重組受體（receptoractivated solely by synthetic ligands，RASSL）為這類受體功能的研究提供了一個(gè)非常好的工具。而RASSL的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物則更有利于對(duì)GPR43在活體內(nèi)作用機(jī)制進(jìn)行研。但作為潛在的新藥化合物，這些GPR43調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑在效率、親和力和藥代動(dòng)力學(xué)特性方面都還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到新藥的要求，仍需要進(jìn)一步的改善，它們的安全性也還需要進(jìn)一步的檢測(cè)。

8 結(jié)論

已有越來(lái)越多的研究表明GPR43參與了調(diào)節(jié)肥胖、腸胃活動(dòng)、肌肉代謝、炎癥甚至癌癥的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，具有成為上述疾病藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)的極大潛力。但遺憾的是，對(duì)GPR43的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)還不夠，尤其人體內(nèi)數(shù)據(jù)較為匱乏，而且一些已有的結(jié)果又與其他的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果有所矛盾。因此對(duì) GPR43功能的研究仍然任重而道遠(yuǎn)。

同前我們絕大部分關(guān)于GPR43的認(rèn)識(shí)是通過(guò)基因敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)來(lái)獲得的。但在這樣的動(dòng)物模犁也會(huì)受到其他一些短鏈脂肪酸受體如GPR41的影響，因此在采用這種模型作結(jié)論時(shí)必須謹(jǐn)慎。此外，調(diào)節(jié)劑的選擇特異性也必須進(jìn)一步提高，防止作用于其他受體，影響結(jié)果，甚至可能對(duì)人體有害。因此，進(jìn)一步開發(fā)新的藥理學(xué)研究工具，對(duì)于確定GPR43的性質(zhì)和功能至關(guān)重要。

腸道菌群會(huì)對(duì)宿主的代謝和免疫產(chǎn)生很大影響，GPR43作為腸源性代謝產(chǎn)物受體，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)解釋這些相互作用提供了可能。事實(shí)上一些制藥公司已經(jīng)開始了GPR43靶向藥物的研發(fā)，包括美因Amgen公司的變構(gòu)激動(dòng)劑，比利時(shí)Euro-screen公司的內(nèi)源性激動(dòng)劑和抑制劑，比利時(shí)Galapogos公司的小分子抑制劑。其中比利時(shí)GaJapogos公司末公開結(jié)構(gòu)的專利GLPG0974已進(jìn)入臨床I期研究。但是，對(duì)于采用何種調(diào)節(jié)方式最有益于治療這一問(wèn)題目前仍有爭(zhēng)議。此外，GPR43的激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑的生物安全性也沒(méi)能完全確認(rèn)，所以短時(shí)間內(nèi)投入大量的資金和人員可能仔在著較高的風(fēng)險(xiǎn)。