骨髓增殖性腫瘤中西醫(yī)治療進(jìn)展

應(yīng)秋華　楊文華

【摘要】骨髓增殖性腫瘤（MPN）屬于造血干細(xì)胞克隆性增殖疾病，主要包括真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）和原發(fā)性骨髓纖維化（MF）。盡管西醫(yī)在藥物治療方面已有一定進(jìn)展，但這些藥物副作用較為明顯，患者常不能耐受。中醫(yī)對(duì)MPN具有良好的療效，并可有效減輕西藥所致的副作用。本文就近年來中醫(yī)對(duì)MPN的治療進(jìn)行總結(jié)如下。

【關(guān)鍵詞】骨髓增殖性腫瘤（MPN）；PV ET MF；中醫(yī)；治療

【中圖分類號(hào)】R915.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）03-0473-01

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasma，MPN），舊稱骨髓增殖性疾?。∕PD），是以一系或多系造血干細(xì)胞持續(xù)異常增殖為特征的一組造血干細(xì)胞克隆性疾病，主要包括真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（primary thrombocythemia，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，MF）。不同于MDS，MPN有正常成熟和有效造血，臨床主要表現(xiàn)為一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常、脾大、出血傾向、血栓形成及髓外造血[1]。關(guān)于本病病因至今尚無明確定論，推測(cè)是骨髓造血多能干細(xì)胞在分化過程中受到刺激而導(dǎo)致分化失控所致。自Pargana E[2]等報(bào)告JAK2V617F這一酪氨酸激酶突變點(diǎn)后，多個(gè)不同的研究團(tuán)隊(duì)先后報(bào)告此突變點(diǎn)與PV、ET、MF的發(fā)生有密不可分的關(guān)系，Carobbio[3]等研究報(bào)告在MPN中，此突變點(diǎn)陽性的患者其白細(xì)胞和血小板與改突變點(diǎn)陰性的患者相比均處于顯著激活狀態(tài)推測(cè)該突變點(diǎn)與MPN的血栓形成（非血小板性）可能存在聯(lián)系。

PV的年發(fā)病率約為2/10萬，ET估計(jì)為（1-2.5）/10萬，MF為（0.5-1.5）/10萬，三者未經(jīng)治療的中位生存期分別為1.5年，10年，3-5年，若存在核型異常，則生存期限更為短暫。Ayalew[4]等跟蹤調(diào)查研究884名單核型異常的MF患者，總結(jié)其2年的死亡率超過80%。該三種疾病可以共存，也可以相互轉(zhuǎn)化，臨床中初始診斷為PV的患者后轉(zhuǎn)化為ET或ET轉(zhuǎn)化為PV的情況?？梢?。無論治療與否，三者最終都將進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為急性白血病，A Tefferi[5]等報(bào)告在一國(guó)際性的研究中，由7中心合作跟蹤調(diào)查經(jīng)WHO標(biāo)準(zhǔn)確診的1545例PV病人，發(fā)現(xiàn)其累積轉(zhuǎn)白幾率為2.3%/10年，5.5%/15年。

現(xiàn)階段西醫(yī)對(duì)PV、ET的治療較為相似，以抗凝，減少細(xì)胞數(shù)為主要目的，常用藥物包括阿司匹林、羥基脲、阿那格雷、干擾素（INF-α）、白消安、P32等，可單獨(dú)使用或配合使用，PV可配合靜脈放血治療。MF的治療針對(duì)脾腫大可采用羥基脲或來那度胺或手術(shù)切除或放射治療，針對(duì)貧血可采用輸血治療或者促紅細(xì)胞生成素（EPO）或雄激素類藥物（如達(dá)那唑、睪酮等）治療，骨髓抑制療法可采用羥基脲、阿那格雷、INF-α等，骨髓移植為唯一可能治愈MF的方法。隨著對(duì)JAK2研究的深入，JAK2抑制劑成為MF治療的新手段，多個(gè)Ruxolitinib（JAK2抑制劑）的臨床試驗(yàn)報(bào)告Ruxolitinib可以有效縮小腫大脾臟，改善MF相關(guān)癥狀，提高患者總體生存質(zhì)量。

盡管存在多種藥物可供MPN治療選擇使用，但各種藥物的毒副作用卻不可避免。例如治療PV和ET的阿司匹林存在心血管事件發(fā)生可能性，羥基脲可引發(fā)胃腸道反應(yīng)、皮膚改變、無精子癥等，長(zhǎng)期使用甚至存在誘發(fā)鱗狀細(xì)胞癌、白血病的風(fēng)險(xiǎn)；治療MF的雄激素可導(dǎo)致水腫、性欲亢進(jìn)、多毛癥、肝功能紊亂甚至肝癌；最新的Ruxolitinib亦報(bào)告存在誘發(fā)更為頻繁的貧血、早期治療中血小板減少、眩暈發(fā)作、盜汗、骨痛、皮疹等副作用。

根據(jù)臨床觀察，中醫(yī)中藥不僅對(duì)MPN本身具有較好的治療效果，而且對(duì)西藥所導(dǎo)致的副作用具有良好的緩減作用，可切實(shí)提高患者的生存質(zhì)量，茲將近年中醫(yī)對(duì)MPN的治療總結(jié)如下。

一、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）

PV是一種以紅細(xì)胞異常增殖為主的克隆性的慢性MPN。臨床患者多表現(xiàn)為顏面及雙手掌紅紫，實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血總?cè)萘拷^對(duì)增多，血黏度增高，白系及血小板計(jì)數(shù)增高。患者可有肝或（和）脾大；病程中可形成血栓、栓塞及出血，也可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如臨床中最常見的頭痛、眩暈等。根據(jù)本病面赤、血黏度增高、肝脾大等癥狀，中醫(yī)將本病歸為“血瘀”、“積聚”、“眩暈”、“血實(shí)”等。根據(jù)病證特點(diǎn)，治療多選用清肝化瘀法、行氣化瘀法、解毒化瘀法、補(bǔ)虛化瘀法等。大多專家認(rèn)為活血化瘀療法當(dāng)貫穿治療始終。

1.清肝化瘀法

白玉盛[6]以《內(nèi)經(jīng)》相關(guān)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床提出，本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)---肝腎陰虛為發(fā)病基礎(chǔ)，又有肝火亢盛和血瘀表現(xiàn)，治療總綱為“血實(shí)決之”，治療當(dāng)以活血化瘀貫穿全程，并隨病情進(jìn)展和病機(jī)變化分別采用瀉實(shí)補(bǔ)虛之治。曾麗蓉[7]總結(jié)楊文華臨證治療PV，歸納本病基本病機(jī)為血瘀氣滯、血?dú)庥杏唷⒏位鹜?、肝熱血瘀，治療?dāng)以祛邪為先，邪去則氣血自通，故采用清肝化瘀之法，以天麻鉤藤飲為基礎(chǔ)加減為治。朱小勤等[8]用清肝化瘀湯治療PV，與單用西藥組相比，臨床緩解率為73.33%：40%，外周血象被抑制，全血及血漿黏度和纖維蛋白原均下降，且該方對(duì)JAK2陽性患者的治療效果優(yōu)于JAK2陰性的患者，但對(duì)貧血、肝脾腫大及骨髓增生改變不明顯。

2.行氣化瘀法

張翔等[9]根據(jù)本病各發(fā)展階段的特點(diǎn)提出本病在初中期，其治當(dāng)以祛邪為主，并配以疏肝行氣和益氣補(bǔ)氣之品。亦提出PV治療活血化瘀當(dāng)貫穿始終，且多法并用，其所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)常以桃紅四物湯和四逆散加減治療該病。張?zhí)m紅[10]采用中西醫(yī)結(jié)合治療（羥基脲、INF-α、疏肝活血湯）在起效時(shí)間、改善中醫(yī)癥候等方面與單純西醫(yī)治療（羥基脲、INF-α）間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且較單純西醫(yī)治療能更好降低血紅蛋白含量。

3.解毒化瘀法

張文曦[11]以祛瘀瀉實(shí)為基本治則，將PV分為氣滯血瘀、血熱瘀滯和濕熱夾瘀三型辯治，并配合自治血復(fù)康（清熱涼血、清肝去毒）或血可舒（活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)），臨證重用蟲類破血之品。代喜平等[12]根據(jù)PV病變?cè)谘郑嬖谛岸緝?nèi)結(jié)、熱瘀營(yíng)血等病機(jī)及蟲類藥多專入血分、攻逐疏利、破堅(jiān)散結(jié)等特性，總結(jié)各種蟲類藥在PV治療中應(yīng)用，如水蛭、地龍適用于有血栓形成，全蝎、蜈蚣適用于有毒邪內(nèi)結(jié)、風(fēng)陽上擾，地鱉蟲用于有內(nèi)熱者，五靈脂用于兼有瘀阻心脈，僵蠶適用于風(fēng)痰夾瘀、痰瘀內(nèi)阻，蟬蛻用于合并組胺升高者。鄭邦本[13]均用犀角地黃湯加減治療PV以涼血解毒，治療后患者各指標(biāo)均降至正常。劉基鐸等[14]用瘀毒清制劑（以大黃蟄蟲丸為處方基礎(chǔ)）治療PV20例12周，發(fā)熱、血栓形成、出血等血瘀證積分及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)、血流變指標(biāo)均出現(xiàn)下降，總有效率為80%（臨床緩解6例，好轉(zhuǎn)10例，無效4例）。

4.化瘀補(bǔ)虛法

楊淑蓮等[15]提出本病后期之治當(dāng)祛邪扶正相結(jié)合，以陪補(bǔ)為主，滋腎填精為重。姜松鶴[16]認(rèn)為PV為陰虛火旺瘀滯之證，治以養(yǎng)陰活血化瘀以補(bǔ)益肝腎。肖匯穎等[17]用自擬活血通絡(luò)方隨證加減治療PV28例，總有效率達(dá)98.80%，血流變指標(biāo)治療前后比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。余丹等[18]根據(jù)PV之“虛、毒、瘀”等病理因素，在放血及INFα-2A治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用血栓通及參芪扶正注射液，治療后兩組間血壓下降情況（P<0.05）、腦血管意外比例（P<0.01）、血流變指標(biāo)（P<0.05）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療前后患者體能狀態(tài)、精神狀態(tài)、總體生活質(zhì)量等方面治療組均優(yōu)于對(duì)照組。

5.辨證分型治療

劉寶文[19]提出氣滯血瘀熱蘊(yùn)為PV的主要病機(jī)，將該病分為血瘀肝火上炎、血瘀肝腎陰虛、血瘀氣血虧虛三型辨證論治。潘銘[20]將19例PV患者分為痰濕瘀阻、血瘀氣滯、心肝火旺、熱入營(yíng)血、氣血虧虛、肝腎陰虛六型辯治并配合放血、化療、INF、沙利度胺等治療一療程后完全緩解（CR）7例，臨床緩解6例，好轉(zhuǎn)4例，無效2例。它將PV分為氣滯血瘀、血熱瘀滯和濕熱夾瘀三型。

二、血小板增多癥（ET）

ET是以外周血小板計(jì)數(shù)顯著持續(xù)性增多且功能異常，骨髓中巨核細(xì)胞過度增殖，不伴有紅細(xì)胞增多或幼粒幼紅細(xì)胞性貧血為特征的造血多能干細(xì)胞克隆性增殖性疾病。但臨床中可見ET伴發(fā)PV者。其臨床癥狀與PV有相似性，可見患者顏面及雙手掌紅赤，可有出血、血栓及栓塞，并可伴發(fā)脾大。因其出血及血瘀之象顯著，可將其歸于中醫(yī)“血瘀”、“出血”、“血實(shí)”的范疇。

1.清肝化瘀法

孫艷舫[21]總結(jié)導(dǎo)師楊文華臨證治療經(jīng)驗(yàn)，歸納肝氣郁滯、肝熱血瘀、血?dú)馐?shí)為ET基本病機(jī)，治療當(dāng)以清肝活血化瘀，藥用天麻鉤藤飲加減佐以清熱解毒之品。楊大賦等[22]在使用羥基脲和INF的基礎(chǔ)上，治療組加用血府逐瘀湯，治療后總有效率、中醫(yī)癥候改善、血小板及巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)下降：治療組>對(duì)照組（P<0.05）。趙琳等[23]將ET患者按照J(rèn)AK2突變是否為陽性分為兩組，均給予清肝化瘀湯治療，比較治療前后中醫(yī)癥狀積分及中醫(yī)證候、全血黏度改變，發(fā)現(xiàn)JAK2突變陽性患者具有更為典型的瘀證表現(xiàn)，清肝化瘀湯可以改善ET患者的高凝狀態(tài)，且該方對(duì)JAK2突變陽性的患者具有更為明顯的療效。

2.辨證分型治療

段赟等[24]從《內(nèi)經(jīng)》“血濁”理論入手，結(jié)合現(xiàn)代的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為ET是由于血小板持續(xù)增加，使血的物質(zhì)構(gòu)成渾濁，以致誘發(fā)血液循環(huán)紊亂；其發(fā)病是由于正氣不足，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”；氣血失調(diào)、濁郁內(nèi)阻為其病機(jī)；治療當(dāng)調(diào)和氣血、化濁解郁，并根據(jù)標(biāo)本緩急，補(bǔ)瀉兼施。劉松山等[25]基于血小板計(jì)數(shù)、血黏度上升導(dǎo)致瘀血證的表現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，設(shè)立肝郁血瘀、陰虛血瘀、氣虛血瘀和熱瘀互結(jié)四型，并根據(jù)血小板計(jì)數(shù)水平選擇單一中藥治療或中西藥結(jié)合治療。孫玉潔[26]總結(jié)李家庚治療ET經(jīng)驗(yàn)，其治總以祛瘀為要，并靈活運(yùn)用破血逐瘀、搜風(fēng)通絡(luò)藥。晏程遠(yuǎn)[27]以桃核承氣湯治療預(yù)熱互結(jié)之ET，4月余患者血小板計(jì)數(shù)漸至正常。潘銘等[28]將22為ET患者分為氣滯血瘀、肝脾血瘀、氣虛血瘀、陰虛血瘀、血熱妄行五型并配合化療、INF-α、抗血小板聚集及血小板單采術(shù)治療，共計(jì)2各療程，緩解16例，進(jìn)步5例，死亡1例。孫明坤[29]在對(duì)照組使用羥基脲、INF的基礎(chǔ)上，治療組加用清瘀益髓方，治療后兩組比較發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療可以更有效降低血小板計(jì)數(shù)和骨髓巨核細(xì)胞水平，并可有效預(yù)防出血及血栓等臨床癥狀的發(fā)生，具體機(jī)制不明。

三、骨髓纖維化（MF）

MF是由于細(xì)胞因子不適當(dāng)?shù)尼尫?，?dǎo)致骨髓彌漫性纖維組織增生的一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性增殖性疾病。主要臨床癥狀為貧血和肝脾大，其次可見代謝增高所致低熱、出汗等，可見骨痛，可合并感染和出血。Zefeng Xu[30]等通過觀測(cè)642例中國(guó)PMF患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并與1054例歐美PMF病人相比較，發(fā)現(xiàn)中國(guó)患者的發(fā)病年齡更為年輕，且較少有全身癥狀，貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加及血小板計(jì)數(shù)增加更為常見，原因不明。中醫(yī)根據(jù)本病貧血及肝脾腫大的臨床表現(xiàn)，將其歸于“積聚”、“虛勞”、“癥積”、“血積”的范疇。黃世林[31]將本病歸于“骨痿”的范疇。

1.分期論治

很多專家均認(rèn)為本病當(dāng)分期論治：前者認(rèn)為早期當(dāng)活血化瘀、健脾化濁，中后期當(dāng)活血養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)肝腎；黃認(rèn)為本病當(dāng)以解毒清熱、滋養(yǎng)腎陰為治療大法，兼以益氣活血、軟堅(jiān)除瘀，并依病期病勢(shì)而有所偏重；馬從“積聚”論治MF，初期當(dāng)消散邪實(shí)，中期當(dāng)消邪補(bǔ)正，后期當(dāng)養(yǎng)正除積，并將MF分為氣滯血瘀、氣血兩虛夾瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛四型以辯治。

2.活血化瘀貫穿始終

孫淑君[32]總結(jié)“瘀”貫穿MF病程，立法治療均不離“化瘀”，根據(jù)不同病理階段、不同病理機(jī)制，在此基礎(chǔ)上予以不同治法。劉清池[33]等用鱉甲生血丸治療MF，有效減少了骨髓纖維組織，減輕了肝脾腫大，改善了造血功能，糾正了貧血和出血。

3.養(yǎng)陰清熱為治

王玉慧[34]認(rèn)為MF治療當(dāng)滋腎溫陽、健脾益氣，可用抗腫瘤藥物加用六神丸。孫淑君等[35]運(yùn)用滋陰清熱藥配合馬法蘭、羥基脲、地塞米松長(zhǎng)期治療4例MF，3例CR，1例好轉(zhuǎn)。同一研究小組在前法基礎(chǔ)上加用復(fù)方黃黛片治療12例MF，總有效率達(dá)83.33%，其中1例在治療20月時(shí)骨髓象已大致恢復(fù)正常。

小結(jié)與展望：縱觀各醫(yī)家治療MPN之法，大致總不離活血化瘀解毒之法。據(jù)曲文聞等[51]總結(jié)該法具有改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)循環(huán)功能、調(diào)整免疫功能及抗體反應(yīng)性、抑制組織異常增生等治療作用。此外，通絡(luò)藥物[52]、含砷中藥制劑[53]等在MPN中也被應(yīng)用。隨著JAK2突變點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及西藥JAK2抑制劑的研發(fā)和臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，中醫(yī)中藥也需在這方面有所發(fā)展。迄今，一些復(fù)方中成藥（如血府逐瘀膠囊、血竭膠囊）、蟲類藥（如全蝎、蜈蚣）、單味提取物已不斷問世，例如雄黃和斑蝥素[32，47]的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已證實(shí)可有效抑制HEL細(xì)胞的增殖（使細(xì)胞死亡，且細(xì)胞的死亡比例與時(shí)間和濃度呈正相關(guān)），減少JAK2基因的表達(dá)。相信對(duì)JAK2突變點(diǎn)的作用將是中醫(yī)藥治療MPN的一個(gè)新靶點(diǎn)。

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