奧美拉唑的合成新工藝研究

趙文龍等

【摘 要】 對(duì)奧美拉唑合成的新工藝進(jìn)行研究和討論，2，3，5-三甲基吡啶在磷鎢酸的催化下，并利用30%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的雙氧水進(jìn)行氧化，其中間體的粗品無(wú)需進(jìn)行再次分離，直接對(duì)其進(jìn)行硝化反應(yīng)；將甲氧基化的中間產(chǎn)物用甲磺酸酐進(jìn)行重排，得到的酯化物甲磺酸酯直接與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進(jìn)行縮合，得到硫醚，之后再將其過(guò)酸氧化，得到奧美拉唑。此種合成新工藝的方法簡(jiǎn)便，縮短了藥物合成的反應(yīng)步驟，節(jié)省了氯化水解兩步，收率較高，其最佳的反應(yīng)溫度、摩爾收率和反應(yīng)時(shí)間依據(jù)條件不同分N-氧化的條件：90℃、97.8%、16h；硝化的條件：90℃、94.1%、6.5h；甲氧基化的條件：66℃、71.8%、3h；縮合的條件：66℃、78%、2h；重排的條件：75℃、71.8%、5h；氧化的條件：-20℃、83.2%、1h。

【關(guān)鍵詞】 奧美拉唑 工藝研究 藥物合成

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R917 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A 【文章編號(hào)】 1671-8801（2014）03-0319-01

奧美拉唑是胃酸質(zhì)子泵的抑制劑，臨床上主要用于治療反食性胃炎和消化性胃潰瘍。其主要是以氯甲基物（2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶）和苯并咪唑物（5-甲氧基-2巰基-1H-苯并咪唑）為原料合成硫醚，硫醚再氧化值得的奧美拉唑。

1 合成路線

1.1 主要的試劑和規(guī)格

磷鎢酸、甲醇鈉、，3，5-三甲基吡啶、2-巰基-5甲氧基苯并咪唑、雙氧水、甲磺酸酐、間氯過(guò)氧苯甲酸、溶劑乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。

2 典型實(shí)驗(yàn)

通過(guò)縮合反應(yīng)來(lái)制備硫醚

圓底燒瓶（500ml規(guī)格）1個(gè)，并安裝攪拌輪，將溫度計(jì)和加液管置于恒溫的水槽中。在燒瓶?jī)?nèi)加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氫氧化鈉、0.15ml乙醇和30ml去離子水，攪拌加速其溶解，待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物，并攪拌。加熱、回流維持3h。待反應(yīng)結(jié)束且冷卻后，對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，用36%的乙酸將濾液的PH調(diào)至7，再加入適量的去離子水，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取4次；將有機(jī)層合并后進(jìn)行水洗，再用無(wú)水NaSO4進(jìn)行干燥。再將其進(jìn)行過(guò)濾，將溶重吸收后，將固體提煉出，即為硫醚的粗制品。最后用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶處理，得到米黃色的固體。

制備奧美拉唑

取三個(gè)燒瓶（500ml規(guī)格），并安裝攪拌輪，將溫度計(jì)和加液管置于冰鹽的水浴槽中，再另取一個(gè)200ml的燒杯，向里面加入12ml的乙醇、0.1mol的間氯過(guò)氧苯甲酸及45ml的二氯甲烷備用。在三個(gè)圓底燒瓶?jī)?nèi)加入170ml的二氯甲烷、0.1mol已制備好的硫醚，待其溶解再加入0.1mol的碳酸氫鈉和115ml的去離子水，待其冷卻至-5℃.沿加液管將間氯過(guò)氧苯甲酸添加到硫醚溶液中，并不斷攪拌。

待反應(yīng)結(jié)束后將50%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氫氧化鈉和115ml15℃的去離子水添加到15ml的反應(yīng)物中。將溶液溫度維持在0～5℃30min，待其進(jìn)行分離后將二氯甲烷層去除，并進(jìn)行縮水除去殘留的二氯甲烷溶液，后加入乙醇溶液，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)調(diào)至15%。

奧美拉唑的結(jié)晶及回收

待半小時(shí)后，為調(diào)節(jié)PH，添加甲酸甲酯40%的溶液，并升高內(nèi)部溫度至20℃，維持20min。向溶液內(nèi)投放0.5g的晶種，并將液面下的溶液的PH通過(guò)添加甲酸甲酯調(diào)至9.0，將粗產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)濾，并用50ml0.1%的氨水進(jìn)行清洗，后用40ml甲醇再次清洗[2]。

在溫度為20℃時(shí)使用乙酸對(duì)奧美拉唑進(jìn)行重結(jié)晶。5℃溫度下維持30min，將濾過(guò)的固體用50%的甲醇進(jìn)行洗滌，再進(jìn)行真空干燥，最后所得白色固體即為奧美拉唑。

2 結(jié)果

縮合反應(yīng)受堿類(lèi)型的影響

由于堿的類(lèi)型不同，故對(duì)縮合反應(yīng)的影響也不同。甲、乙醇鈉是縮合反應(yīng)中最適宜的堿，其對(duì)合成產(chǎn)量和摩爾收率的影響如下表1。

在反應(yīng)物的原料中加入催化劑H2O2都會(huì)加快反應(yīng)的速率。見(jiàn)表2

本研究主要應(yīng)用的硝化劑是98%的濃硫酸和65%的濃硝酸，研究結(jié)果顯示，硝化劑的濃度和溫度都會(huì)影響產(chǎn)物量和摩爾收率，反應(yīng)時(shí)溫度越高，其反應(yīng)速率越快，但有雜質(zhì)生成，使摩爾收率降低；溫度過(guò)低，影響反應(yīng)的速率，還會(huì)使底物反應(yīng)不完全，其反應(yīng)最適溫度為90～100℃，且此時(shí)收率達(dá)最高。

3 結(jié)論

3.1 消化反應(yīng)的最適條件：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%的濃硫酸和65%的濃硝酸作為硝化劑，其硝化的溫度在90℃～95℃，且2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物與硝酸的摩爾數(shù)之比為1：3，可得到大于94%的收率。

3.2 合成中所使用的堿：較易獲得的堿有乙醇鈉、叔丁醇鉀及甲醇鈉[3]，從奧美拉唑合成的工業(yè)化方面考慮，甲醇鈉是最適宜用于本反應(yīng)的堿。

3.3 在2，3，5-三甲基吡啶的氧化反應(yīng)中，不使用溶劑醋酸，直接用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水在磷鎢酸的催化下進(jìn)行氧化，故而節(jié)省了合成的成本。

3.4 經(jīng)縮合和氧化制成奧美拉唑：此反應(yīng)不經(jīng)氯化和水解，直接以原料2，3，5-三甲基吡啶進(jìn)行氧化，再硝化和甲氧基化，經(jīng)甲磺酸肝的重排，最后與原料2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑進(jìn)行縮合反應(yīng)得到前成分硫醚；再經(jīng)最后一步氧化反應(yīng)，即生成奧美拉唑，該藥物合成的總收率達(dá)42.9%。

綜上所述，合成奧美拉唑的新工藝具有操作簡(jiǎn)單、作用條件溫和和反應(yīng)的路徑短等一系列優(yōu)點(diǎn)，且該種新工藝方法在工業(yè)化生產(chǎn)中有較好的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

[1]劉宇宏，王世鑫.近年來(lái)質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2001，10（3）：161—164

[2]劉田春，呂秀陽(yáng)，吳平東.42甲氧基22，3，52三甲基吡啶的合成新方法[J].有機(jī)化學(xué)，2002，22（2）：135-137

[3]肖國(guó)民，吳平東.2，3，5一三甲基吡啶合成路線的述評(píng)[J].浙江化工，1996，27（2）：10—12

作者簡(jiǎn)介：趙文龍（1981-）男，漢，黑龍江雙城人，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，助理工程師，本科學(xué)歷，制藥工程專(zhuān)業(yè)。