3D打印技術(shù)在骨科醫(yī)療器械的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

董文興 劉斌

綜述與講座

3D打印技術(shù)在骨科醫(yī)療器械的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

董文興 劉斌

前言

近年來(lái)，3D打印技術(shù)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，從軍工到航天，從教育到醫(yī)療，其應(yīng)用領(lǐng)域愈加廣泛，3D打印手槍、3D打印混合動(dòng)力汽車、3D打印肝臟等越來(lái)越復(fù)雜的3D打印產(chǎn)品改變著人們的傳統(tǒng)認(rèn)知。有人認(rèn)為3D打印技術(shù)正改變著制造業(yè)的版圖，讓產(chǎn)品從設(shè)計(jì)到制造之間僅相隔"打印"按鈕的距離，在不遠(yuǎn)的未來(lái)將引領(lǐng)"第三次工業(yè)革命"[1]。但也有人質(zhì)疑3D打印不會(huì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)制造業(yè)，要更加理性的對(duì)待[2]。因此，科學(xué)理性地認(rèn)知3D打印技術(shù)尤為重要，如何針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)、設(shè)備、材料、產(chǎn)品特點(diǎn)、適用范圍客觀合理應(yīng)用和發(fā)展3D打印技術(shù)更為關(guān)鍵，生物制造領(lǐng)域被看作3D打印技術(shù)率先廣泛使用的行業(yè)，尤其在醫(yī)療器械制造領(lǐng)域。

相比于規(guī)模化工業(yè)傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，骨科醫(yī)療器械個(gè)性化、復(fù)雜化、精確化的要求與3D打印技術(shù)"可量身定做"的優(yōu)勢(shì)高度吻合?，F(xiàn)階段3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的研究和應(yīng)用主要集中在骨科植入物打印、手術(shù)器械打印、細(xì)胞打印、組織器官打印。批量化的骨科植入物打印和手術(shù)器械打印相對(duì)成熟，個(gè)性化的定制器械也初現(xiàn)端倪，活體組織與器官的打印還處在研究階段。

1 3D打印技術(shù)原理

3D打印技術(shù)是集成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和計(jì)算機(jī)輔助制造（CAD/CAM）、數(shù)控技術(shù)、激光技術(shù)、高分子材料、三維CT技術(shù)等領(lǐng)域?yàn)橐惑w的全新快速成型技術(shù)，區(qū)別于傳統(tǒng)的等材制造和去材制造技術(shù)，又稱增材制造。它與普通打印機(jī)工作原理基本相同，在快速成型裝置（打印機(jī)）內(nèi)裝有液體或粉末等"打印材料"，利用三維計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）的數(shù)據(jù)模型控制把"打印材料"一層層疊加起來(lái)，最終把計(jì)算機(jī)上的藍(lán)圖變成實(shí)物，"分層制造，逐層疊加"是其核心原理[3]。

2 3D打印骨科醫(yī)療器械的上市情況

3D打印骨科植入物假體是目前3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最成功技術(shù)之一。意大利Adler Ortho和Lima-Lto公司通過3D打印技術(shù)生產(chǎn)的帶有小梁結(jié)構(gòu)的髖臼杯（圖1示）已于2007年通過CE認(rèn)證，美國(guó)Exactech公司生產(chǎn)的同類產(chǎn)品也在2010年上市。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前已超過30000名患者植入了3D打印的髖臼杯?，F(xiàn)階段全球生產(chǎn)的具有多孔結(jié)構(gòu)表面的髖臼杯接近25%是采用3D打印技術(shù)制造的。Lima公司生產(chǎn)的3D打印髖臼杯也處在國(guó)內(nèi)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)階段。Oxford Performance Materials公司3D打印的聚醚酮酮（PEKK）顱骨假體于2013年2月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，3月首次成功用于臨床，替換了患者75%的顱骨。Advanced Medical Technologies AG公司生產(chǎn)的FUSE Lumbar PLIF純鈦?zhàn)甸g融合器（圖2示）于2009年通過CE認(rèn)證。北京大學(xué)第三醫(yī)院與北京愛康宜誠(chéng)醫(yī)療器材股份有限公司合作研制的3D打印的骨小梁髖臼杯也已在臨床試驗(yàn)階段。

圖1 3D打印髖臼杯

圖2 3D打印椎間融合器

臨床使用中病患狀態(tài)形式多樣、千差萬(wàn)別，個(gè)體化的定制產(chǎn)品也已經(jīng)開始臨床應(yīng)用。2011年比利時(shí)和荷蘭的科學(xué)家成功為一位83歲的女性患者植入了3D打印的下頜骨（圖3示），該人工下頜骨僅比生理下頜重約30g，且患者易于使用。傳統(tǒng)的手術(shù)過程可能需要持續(xù)近20個(gè)小時(shí)，術(shù)后病人仍需留院觀察2～4周，但采用這種新技術(shù)，手術(shù)歷時(shí)僅用4小時(shí)，術(shù)后1天便可以說(shuō)話和吞咽，術(shù)后4天已離院回家。3D打印在定制顱頜面假體（圖4示）、個(gè)性化假肢、種植牙、助聽器、定制生物模型方面的應(yīng)用也逐漸增多。

圖3 3D打印的下頜骨

圖4 3D打印的顱頜面假體

3 現(xiàn)階段3D打印產(chǎn)品的主要工藝

3D打印技術(shù)主要有SLA立體光刻造型技術(shù)、FDM熔融沉積成型技術(shù)、3D三維粉末粘接技術(shù)、SLS選擇性激光燒結(jié)技術(shù)和LOM薄片材料疊加技術(shù)[4]?，F(xiàn)階段在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)上市用于臨床的3D打印的骨科醫(yī)療器械幾乎均采用電子束熔融（Electron beam melting,EBM）快速成型技術(shù)制成，最為廣泛使用的為髖臼杯。EBM是采用電子束在計(jì)算機(jī)的控制下按產(chǎn)品截面輪廓的信息熔化金屬粉末，通過層層堆積，直至整個(gè)結(jié)構(gòu)全部熔化完成，制成三維產(chǎn)品。EBM技術(shù)的優(yōu)勢(shì)及制備產(chǎn)品的特點(diǎn)可以滿足部分骨科產(chǎn)品的生物力學(xué)和生物相容性的要求[5-7]：①EBM技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)的自由設(shè)計(jì)，包括孔的類型、尺寸、形狀、孔壁的厚度、空隙內(nèi)部的連通性、孔隙率等，有利于制備更接近骨組織彈性模量的植入材料，降低應(yīng)力遮擋，實(shí)現(xiàn)植入器械良好的骨長(zhǎng)入；②EBM技術(shù)制造復(fù)雜結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，不需要制作復(fù)雜的模具，多余金屬粉末可重復(fù)利用，加工速度快，生產(chǎn)周期短，效率高，與定制化骨科植入物生產(chǎn)特點(diǎn)相吻合；③EBM 技術(shù)主要機(jī)制就是金屬粉末的融化、冷卻和凝固，金屬熔化過程能夠中熔池細(xì)小，冷卻速度較快，可以有效避免傳統(tǒng)鑄造過程中晶粒的過分長(zhǎng)大和成分的偏析，且生產(chǎn)過程在高真空環(huán)境下運(yùn)行，可以避免合金的氧化，有利于保證其靜態(tài)的力學(xué)性能，滿足生物部分產(chǎn)品骨科植入物的生物力學(xué)要求。

4 3D打印技術(shù)需要合理應(yīng)用

目前3D打印技術(shù)骨科植入器械中鈦合金產(chǎn)品較多，主要為金屬髖臼外杯，也有部分用于研究的椎間融合器。力學(xué)性能研究發(fā)現(xiàn)，其部分靜態(tài)力學(xué)性能能夠滿足臨床使用的要求，采用EBM技術(shù)制備的Ti6Al4V鈦合金試驗(yàn)樣的屈服強(qiáng)度和抗拉強(qiáng)度可以分別達(dá)到920Mpa和840Mpa，延伸率和斷面收縮率也可以達(dá)到 30%和 15%，其性能均能夠滿足YY0117.1-2005、YY0117.2-2005外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄Ti6Al4V鈦合金強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，在FDA（510K編號(hào)K112898）上市的髖臼杯產(chǎn)品的上述性能要求也滿足了相應(yīng)的要求。然而，對(duì)于部分的椎間融合器產(chǎn)品的壓縮性能達(dá)不到傳統(tǒng)加工產(chǎn)品的性能要求，還需要進(jìn)一步考量臨床應(yīng)用的安全性。3D打印關(guān)節(jié)假體、脊柱固定系統(tǒng)的磨損性能、疲勞性能都需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。除此之外，目前關(guān)于3D打印產(chǎn)品的研究主要集中在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，很少關(guān)注產(chǎn)品成形過程中相組織結(jié)構(gòu)的變化，如何將3D打印技術(shù)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與成形過程中合金的組織研究結(jié)合起來(lái)，客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性能是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

現(xiàn)在政府、科研機(jī)構(gòu)、國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)都對(duì)3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品表現(xiàn)出濃烈的興趣，研究的3D打印的骨科醫(yī)療器械產(chǎn)品種類也越來(lái)越廣泛，從創(chuàng)傷產(chǎn)品到關(guān)節(jié)產(chǎn)品、從脊柱產(chǎn)品到骨填充材料，從運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品到打印生物活性的器官幾乎都有所涉及，存在一定程度的非理性涉入。然而，3D打印技術(shù)總體上還是一個(gè)發(fā)展歷史很短的新技術(shù)，尤其在生物制造領(lǐng)域在剛剛起步，在生產(chǎn)設(shè)備、制造工藝、技術(shù)力量、打印材料、產(chǎn)品性能研究等諸多方面的研究和應(yīng)用都還不是非常的成熟，況且骨科醫(yī)療器械涉及范圍較廣，創(chuàng)傷產(chǎn)品、關(guān)節(jié)產(chǎn)品、脊柱產(chǎn)品、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和骨科填充材料產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)都有顯著不同，其各自需要滿足的生物力學(xué)和生物相容性的要求也各有側(cè)重，因此，不能在技術(shù)還不成熟的階段盲目地和盤托出，不為了3D打印而"打印"，應(yīng)該在不同的技術(shù)發(fā)展階段研究和應(yīng)用于不同的醫(yī)療器械，著眼于科學(xué)理性的態(tài)度，這樣不僅可以保證人民群眾的安全用械，而且還能讓3D打印技術(shù)科學(xué)有序地向前健康發(fā)展。國(guó)內(nèi)3D打印技術(shù)發(fā)展的初期階段，應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在非承重領(lǐng)域的個(gè)性化產(chǎn)品和表面改性處理方面開始研究。

5 3D打印的人工活性肌腱韌帶

活體人造骨骼、器官的3D打印技術(shù)最具想象空間?；铙w組織與器官打印關(guān)鍵原料之一是活體細(xì)胞材料和可用作細(xì)胞生長(zhǎng)的支架的水凝膠，實(shí)現(xiàn)活體組織打印的難點(diǎn)在于細(xì)胞準(zhǔn)確定位和培養(yǎng)之后，需要確保形成的結(jié)構(gòu)具備生物活性。因?yàn)榇蛴〔牧鲜褂脕?lái)自患者自己身體的細(xì)胞，所以不會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)，有很好的應(yīng)用前景，但現(xiàn)階段成功的臨床使用病例還鮮有報(bào)道，3D打印韌帶、肌腱、軟骨組織仍然停留在"形似"階段，其"功能性"還不能實(shí)現(xiàn)。

6 3D打印醫(yī)療器械面臨的挑戰(zhàn)

3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械制造領(lǐng)域中仍然是一種新型技術(shù)，仍然存在中諸多的挑戰(zhàn)：①3D打印工藝技術(shù)在骨科植入物中應(yīng)用還不成熟，即使最為成熟的EBM技術(shù)中電子束與粉末之間的相互作用、變形及殘余應(yīng)力控制、表面粗糙度、內(nèi)部結(jié)構(gòu)缺陷的控制等關(guān)鍵技術(shù)問題和穩(wěn)定性仍然需要提高[7,8]。②"打印材料"研發(fā)是發(fā)展的難點(diǎn)，現(xiàn)在骨科器械領(lǐng)域常用的金屬材料為鈦合金粉末，由于受到材料的粒度分布、松裝密度、氧含量、流動(dòng)性等性能的影響，其他的金屬材料和高分子材料的打印技術(shù)仍然處在試驗(yàn)階段，對(duì)于具有活性的打印材料，如何維持細(xì)胞的活性及其功能的研究還是瓶頸技術(shù)。③精度和效率都有待進(jìn)一步的提高。3D打印的精度受到設(shè)備能力、打印材料性能、打印工藝水平等多方面限制，目前國(guó)內(nèi)3D打印還難以實(shí)現(xiàn)高精度零部件直接成型，仍需要后期其它加工工藝的補(bǔ)充與配合，進(jìn)一步提高精度和效率尤為關(guān)鍵。④多種不同特性和不同功能材料的復(fù)合打印技術(shù)有待突破，特別是在骨科器械領(lǐng)域需求尤為明顯，例如金屬與陶瓷的復(fù)合打印、金屬或陶瓷與高分子材料的復(fù)合打印，軟硬組織的復(fù)合打印，不同功能的活性組織在細(xì)胞級(jí)別的打印等；⑤成本投入高。3D打印設(shè)備價(jià)格昂貴，打印材料來(lái)源單一、工藝技術(shù)引進(jìn)難度大、效率和精度較低，日常維護(hù)費(fèi)用高等多因素都導(dǎo)致了現(xiàn)階段的高投入和低產(chǎn)出，形成產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展和得到項(xiàng)目的專項(xiàng)扶持迫在眉睫。

雖然3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展中也遇到"打印原材料"研發(fā)難度大、研發(fā)生產(chǎn)成本高、制造精度不理想、配套軟件集成度不高、打印器官功能性低、倫理道德討論等諸多制約和挑戰(zhàn)，但是隨著智能制造的進(jìn)一步發(fā)展成熟，新的信息技術(shù)、控制技術(shù)、材料技術(shù)等不斷被廣泛應(yīng)用到制造領(lǐng)域，科學(xué)、理性地制定3D打印技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段和路徑，形成技術(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈和法規(guī)的規(guī)范化，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面的應(yīng)用也將被推向更高的層面。

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10.3969/j.issn.1672-5972.2014.04.011

swgk2014-05-0082

董文興（1981-）男，碩士，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心助理研究員。工作方向：境外及境內(nèi)第三類骨科醫(yī)療器械上市前技術(shù)審評(píng)。

2014-05-06）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京100044