伏立康唑引起精神癥狀6例臨床分析☆

陳美蘭 童秀珍 李娟 鄭冬 唐文輝

伏立康唑引起精神癥狀6例臨床分析☆

陳美蘭*童秀珍*李娟*鄭冬*唐文輝△

目的探討靜脈使用伏立康唑（商品名為威凡）引起精神癥狀的表現(xiàn)及轉歸。方法250例血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染患者靜脈使用伏立康唑，其中有6例出現(xiàn)精神癥狀，4例為急性白血病合并肺部真菌感染，2例為多發(fā)性骨髓瘤合并肺部真菌感染。對其臨床資料、治療及轉歸進行分析總結。結果伏立康唑引起精神癥狀的發(fā)生率為2.4%，6例患者使用伏立康唑1～3 d后出現(xiàn)精神癥狀，6例均有幻視，5例有自言自語，3例有被害妄想，2例行為異常，停用伏立康唑后2～3 d精神癥狀好轉，無復發(fā)。結論精神癥狀是伏立康唑少見的不良反應，及早發(fā)現(xiàn)，處理及時，預后較佳。

伏立康唑 精神癥狀 臨床表現(xiàn)

血液系統(tǒng)疾病患者常免疫功能低下，易合并侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）。伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥物，具有療效突出、不良反應少等優(yōu)點，主要用于治療免疫功能低下致嚴重侵襲性真菌感染[1]。多數(shù)患者對該藥物耐受性良好，最常見的不良反應為肝功能受損、皮疹、視覺障礙等[2]，而引起精神癥狀的報道較少見。本文報道6例由伏立康唑引起精神癥狀的病例，有助于臨床早期識別，及時停藥，避免不必要的長期抗精神病藥物治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象對2011年1月至2013年12月在中山大學附屬第一醫(yī)院住院，首次靜脈使用伏立康唑（商品名：威凡，規(guī)格：200 mg/瓶）治療的250例血液病合并侵襲性真菌感染患者進行回顧性分析。共有6例患者使用伏立康唑出現(xiàn)精神癥狀，其中男性5例，女性1例；年齡42～71歲，平均（58.33±11.89）歲；3例為急性髓細胞白血?。╝cute monocytic leukemia，AML）患者，1例為急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），2例為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）；1例為初診患者，5例為鞏固化療；既往均無精神疾病病史。6例患者入院時精神狀態(tài)良好，行為正常?；颊吡＜毎狈r出現(xiàn)高熱，胸部CT符合肺部真菌感染影像學改變，臨床擬診肺部真菌感染，予伏立康唑第1天1次/12 h，每次6mg/kg與0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，第2天起1次/12 h，每次4mg/kg，每次滴注時間＞1 h。當患者出現(xiàn)精神癥狀時，進行全面體格檢查，測電解質、血糖、肝腎功能，行頭顱MRI檢查，停用伏立康唑，改用其他抗真菌藥物。

1.2 診斷標準參照《中國精神障礙分類方案與診斷標準第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）非成癮物質所致精神障礙的診斷分類：有非成癮物質進入體內的證據(jù)，并有理由推斷精神障礙系該物質所致，由此引發(fā)心理或軀體癥狀，如中毒、智能障礙、精神病性癥狀、情感癥狀、神經(jīng)癥樣癥狀、或人格改變等精神障礙；排除精神活性物質所致精神障礙和器質性精神障礙[3]。

1.3 研究方法對6例出現(xiàn)精神癥狀患者的臨床資料、治療及轉歸等進行分析總結。

2 結果

2.1 伏立康唑致精神癥狀的發(fā)生率、出現(xiàn)時間、表現(xiàn)與轉歸250例血液病合并侵襲性真菌感染患者靜脈使用伏立康唑，其中有6例出現(xiàn)精神癥狀，發(fā)生率為2.4%。6例患者使用伏立康唑1～3 d后出現(xiàn)精神癥狀，6例均有幻視，5例有自言自語，3例存在被害妄想，2例行為異常，6例均定向可，病理反射均未引出。患者電解質、肝腎功能、頭顱MRI均未見異常改變。6例患者精神癥狀均于停用伏立康唑后2～3 d好轉，其中3例患者未使用抗精神病藥物，2例患者癥狀嚴重使用氟哌利多，1例患者使用奧氮平，治療3 d癥狀好轉后停藥。3例患者改用伊曲康唑抗真菌治療，另3例患者改用卡泊芬凈，精神癥狀均無反復?；颊吲R床表現(xiàn)及轉歸情況見表1。

2.2 伏立康唑其它不良反應2例患者有視物模糊，均無肝腎功能異常、無皮疹、無心律失常。

3 討論

伏立康唑治療血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染有效率高[4]，其作用機制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，使細胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時使羊毛甾醇累積，而發(fā)揮抗真菌作用。伏立康唑藥物代謝主要是通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代謝，且其排泄主要為肝臟代謝，僅有2%以藥物原型經(jīng)尿排出[2]。多數(shù)患者耐受性良好，其常見不良反應包括視覺障礙、肝功能異常、皮疹等，約30%患者出現(xiàn)視覺改變，如視覺增強、視力模糊、色覺改變或畏光等，視覺障礙不同于幻視，前者常為輕度、一過性，可自行恢復，罕有導致停藥[2]。Koh等[5]分析113例使用伏立康唑治療血液病合并侵襲性真菌感染患者相關不良反應，出現(xiàn)視覺異常者占10.6%，肝損害占5.3%，皮疹3.5%，腎功能異常0.9%[5]。

精神癥狀是伏立康唑較少見的不良反應，Imhof等[6]報道6例患者出現(xiàn)幻視、焦慮、失眠癥狀，停藥后3～4 d癥狀好轉[6]。本文250例合并侵襲性真菌感染的血液病患者使用伏立康唑，其中有6例出現(xiàn)精神癥狀，排除繼發(fā)因素，結合臨床表現(xiàn)及停藥后癥狀消失，考慮精神癥狀與伏立康唑相關，發(fā)生率為2.4%，與文獻報道的發(fā)生率約2%相一致[2]。該6例患者表現(xiàn)為使用伏立康唑1～3 d后出現(xiàn)幻視、被害妄想、自言自語、行為異?；蚴?，停藥后2～3 d癥狀改善，無復發(fā)。本資料提示早期識別，及時停藥，可避免不必要的長期使用抗精神病藥物。

表1 伏立康唑引起精神癥狀的6例患者臨床表現(xiàn)及轉歸

研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑引起的精神行為異常與患者年齡、性別、合用質子泵抑制劑、CYP2C19基因型無關，與其血藥濃度密切相關，超過5.83 mg/L易出現(xiàn)藥物不良反應，需要調整劑量[7]。Imhof等[6]報道6例伏立康唑引起精神癥狀，其中4例患者伏立康唑濃度超過5.7～6.4 mg/mL。也有研究將血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染并使用伏立康唑治療的110例患者隨機分兩組，一組根據(jù)藥物濃度調整劑量，另一組不調整劑量，雖然兩組總的不良反應無差別，但根據(jù)藥物濃度調整劑量組因不良反應需停藥的患者構成比（4%）明顯低于不調整劑量組（17%），前者有效率81%，高于后者的57%[8]。伏立康唑可通過血—腦脊液屏障，過高的血藥濃度直接提高腦脊液中藥物濃度，這可能是引起精神癥狀的原因[6]，但伏立康唑是否直接或間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性或抑制性神經(jīng)遞質的釋放從而導致精神癥狀，還需進一步研究。

總之，對于使用伏立康唑出現(xiàn)精神行為異常的患者，應予以停藥。若病情需要繼續(xù)使用，有條件檢測其血藥濃度的情況下，可根據(jù)血藥濃度調整劑量，以減少其不良反應。

[1] Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stemcell transp lant recipients：summary of the ECIL 3--2009 update[J].Bone MarrowTransplant,2011,46(5)：709-718.

[2] Zhang XZ,Huang XE,Xu YL,et al.Phase II study on voriconazole for treatment of Chinese patients with malignant hematological disorders and invasive aspergillosis[J].Asian Pac J Can cer Prev,2012,13(5)：2415-2418.

[3] 中華醫(yī)學會精神科分會.CCMD-3中國精神障礙分類和診斷標準（第三版）[M].濟南：山東科學技術出版社,2001： 9-168.

[4] 黃蓓暉,李娟,李瀅,等.伏立康唑治療非移植血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2012,22(15)：3353-3355.

[5] Koh H,Hino M,Ohta K,et al.Empirical voriconazole therapy for febrile neutropenic patients with hematological disorders：a prospective multicenter trial in Japan[J].J Infect Chemother, 2013,19(6)：1126-1134.

[6] Imhof A,Schaer DJ,Schanz U,et al.Neurological adverse events to voriconazole：evidence for therapeutic drug monitoring [J].Swiss Med Wkly,2006,136(45-46)：739-742.

[7] KimSH,YimDS,Choi SM,et al.Voriconazole-related severe adverse events：clinical application of therapeutic drug monitoring in Korean patients[J].Int J Infect Dis,2011,15(11)： e753-e758.

[8] Park WB,KimNH,KimKH,et al.The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections：a randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis,2012,55(8)：1080-1087.

R978.1

A

2014-01-25）

（責任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.008

☆廣東省科技計劃基金（編號：2012B031800388）

*中山大學附屬第一醫(yī)院血液科（廣州510080）△深圳市委托培養(yǎng)醫(yī)生