替羅非班對(duì)老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期應(yīng)用的安全性研究

凡永艷，李 泱，彭 利，郭文杰，張 彥，盧才義，薛 橋

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

鑒于老齡人口在全球的快速增長(zhǎng)，老年患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率越來越高。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)顯示，美國(guó)≥65歲老年患者占急性心肌梗死住院患者的60%，病死率＞80%[1]。血小板活化是急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，公認(rèn)的阿司匹林(aspirin)聯(lián)合氯吡格雷(clopidogrel)雙聯(lián)抗血小板治療方案仍存在著抗血小板治療的低反應(yīng)性[3,4]，在雙聯(lián)抗基礎(chǔ)上加用替羅非班(tirofiban)行強(qiáng)化抗血小板治療可以顯著降低血小板活化率，進(jìn)而預(yù)防支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis，ST)[5]，降低心血管事件的發(fā)生率[6]。由于老年患者具有獨(dú)特的臨床特征及病理生理學(xué)特性[7]，老年ACS患者是否能夠同中青年患者一樣在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary interventional，PCI)圍術(shù)期安全地使用強(qiáng)化抗血小板治療方案，目前尚缺乏可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。本研究旨在評(píng)價(jià)PCI圍術(shù)期在應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的基礎(chǔ)上加用替羅非班行強(qiáng)化抗血小板治療對(duì)老年ACS患者的臨床療效及安全性，并對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科2011年1月至2012年12月住院的臨床資料，選取其中符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者302例納入研究，患者住院期間均至少植入1枚藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)，年齡38～87歲。主要排除標(biāo)準(zhǔn)(具備以下一項(xiàng)即排除)：(1)入院時(shí)嚴(yán)重且未控制的高血壓[SBP≥180mmHg(1mmHg＝0.133kPa)/DBP≥110mmHg]或慢性嚴(yán)重高血壓病史；(2)30d內(nèi)活動(dòng)性內(nèi)臟出血，3個(gè)月內(nèi)曾有手術(shù)、外傷、失血性疾病史，6個(gè)月內(nèi)曾有腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作史；(3)對(duì)阿司匹林、氯吡格雷及替羅非班等抗血小板藥物過敏者；(4)有出血傾向，具有抗血小板治療禁忌證或近期擬行外科手術(shù)者；(5)嚴(yán)重肝腎功能不全及凝血功能異常；(6)合并其他終末期疾病且預(yù)期壽命＜1年；(7)不同意介入治療的患者。

1.2 分組及用藥

根據(jù)年齡分為老年組(≥65歲，155例)和中青年組(＜65歲，147例)。所有患者術(shù)前均口服阿司匹林(阿司匹林腸溶片，100mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司；初次應(yīng)用者，負(fù)荷量300mg，維持量100mg/d)、氯吡格雷(75mg，賽諾菲安萬(wàn)特杭州制藥有限公司；初次應(yīng)用者，負(fù)荷量300mg，維持量75mg/d)，圍術(shù)期在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用小劑量替羅非班(鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，100ml：5mg，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司)行強(qiáng)化抗血小板治療，小劑量替羅非班應(yīng)用方案[8]：術(shù)前替羅非班以0.40g/(kg·min)靜泵30min，以后以0.1 g/(kg·min)靜泵24～36h。冠狀動(dòng)脈造影過程中，穿刺成功后一次性經(jīng)鞘管推注普通肝素70～100U/kg，術(shù)中根據(jù)手術(shù)時(shí)間酌情追加用量。術(shù)后繼續(xù)使用低分子肝素2～3d，雙聯(lián)抗血小板連續(xù)治療30d。

1.3 療效判定指標(biāo)

記錄患者的基線信息，所有患者均進(jìn)行術(shù)后30d的隨訪，隨訪的方式包括電話回訪、門診隨訪或住院追尋獲取診療記錄的方式，記錄患者服藥的依從性及治療期間主要及次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。336例入組患者實(shí)際完成隨訪302例，回訪率為89.9%，失訪原因多為患者未堅(jiān)持門診就診，及其可聯(lián)系家屬已更換電話號(hào)碼。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s 描述，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(Q1～Q3)描述，組間比較采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量以頻數(shù)和百分構(gòu)成比表示，采用非配對(duì)卡方檢驗(yàn)、Fisher精確概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用多因素logistic回歸分析主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用逐步回歸法篩選自變量。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料單因素分析結(jié)果顯示，老年患者與中青年患者在性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)水平、血甘油三酯、尿酸、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、外周血管病、腦卒中及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)的使用等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05；表1)。

2.2 冠狀動(dòng)脈病變及支架植入情況

由表2可以看出，老年組患者人均病變血管數(shù)目、雙支病變及多支病變的比率要多于中青年組(P＜0.05)，中青年組患者支架平均直徑要明顯長(zhǎng)于老年組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05；表2)。

2.3 30d內(nèi)主要終點(diǎn)事件的隨訪結(jié)果

隨訪的主要終點(diǎn)，即有效性終點(diǎn)，包括ST、主要不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)、支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis)和再發(fā)心絞痛(recurrent angina pectoris)。其中MACCE定義為心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、腦血管事件、緊急靶病變/靶血管再次血運(yùn)重建(包括PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))[9]。術(shù)后30d隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者主要終點(diǎn)事件共發(fā)生33例，其中老年組26例(16.7%)，中青年組7例(4.8%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.001)，兩組患者30d內(nèi)均無腦血管事件的發(fā)生(圖1)。

2.4 30d內(nèi)次要終點(diǎn)事件的隨訪結(jié)果

隨訪的次要終點(diǎn)，即安全性終點(diǎn)，包括臨床的各種出血事件，按TIMI試驗(yàn)[10]和PCI的CURE研究[11]定義為主要出血、次要出血和輕微出血。由圖2可以看出，兩組患者在30d的隨訪期間均未發(fā)生嚴(yán)重的顱內(nèi)出血事件，次要出血即消化道出血事件，兩組各發(fā)生1例[1(0.7%)vs1(0.6%)；P＝1.000]，總計(jì)30例患者發(fā)生了輕微出血事件，且老年組輕微出血事件發(fā)生率明顯高于中青年組[24(15.5%)vs6(4.2%)；P＝0.001]。

2.5 主要終點(diǎn)事件及次要終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素

多因素logistic回歸模型中，將年齡、男性、BMI、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、既往病史及冠狀動(dòng)脈病變數(shù)作為自變量，以30d內(nèi)是否發(fā)生主要及次要終點(diǎn)事件為因變量，采用多因素logistic回歸分析終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果提示，年齡≥65歲、女性、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、既往PCI史為總?cè)巳?0d內(nèi)發(fā)生主要終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素(表3)，女性、吸煙史、糖尿病為總?cè)巳?0d內(nèi)發(fā)生次要終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表4)。

表1 兩組患者基線資料Table 1 Baseline clinical characteristics of patients in the two groups

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及支架植入情況Table 2 Baseline angiographic outcomes and lesion characteristics in two groups

圖1 兩組患者術(shù)后30d隨訪的主要終點(diǎn)（有效性終點(diǎn)）事件Figure 1 The efficacy endpoint at 30d follow-up after PCI in two groups

圖2 兩組患者術(shù)后30d隨訪的次要終點(diǎn)（安全性終點(diǎn)）事件Figure 2 The safety endpoint at 30d follow-up after PCI in two groups

3 討論

本研究將ACS患者按年齡分為了老年組(年齡≥65歲)和中青年組(年齡＜65歲)，在對(duì)兩組患者基線資料及冠狀動(dòng)脈造影支架植入情況進(jìn)行單因素分析比較的基礎(chǔ)上，對(duì)兩組患者主要及次要終點(diǎn)事件的發(fā)生情況進(jìn)行了PCI術(shù)后30d的隨訪，并對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了多因素回歸分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，女性ACS患者的比率增加，高血壓、糖尿病、外周血管病、腦卒中等發(fā)病率逐漸增高，老年組患者人均病變血管數(shù)目及雙支病變、多支病變的比率要多于中青年組，各種危險(xiǎn)因素共同促使不同年齡段的ACS患者基線資料及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果有顯著差異。

替羅非班常見的不良反應(yīng)是出血和血小板減少[12]，隨著年齡增大，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦增加。Sinnaeve等[13]對(duì)6095例平均年齡61歲(13%≥75歲)老年ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，＜75歲患者聯(lián)合應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗可獲益，而≥75歲高齡患者聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗30d內(nèi)死亡、院內(nèi)再梗死及難治性心肌缺血等復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。Song[14]為研究替羅非班在治療老年ACS中的安全性，共納入200例老年患者隨機(jī)分為對(duì)照組(肝素)和試驗(yàn)組(肝素+替羅非班)兩組，研究結(jié)果表明試驗(yàn)組一級(jí)終點(diǎn)事件(包括死亡和心肌梗死)比對(duì)照組降低，但出血發(fā)生率較對(duì)照組顯著增多。本研究也發(fā)現(xiàn)老年組患者應(yīng)用替羅非班強(qiáng)化抗血小板治療，主要終點(diǎn)事件及輕微出血事件發(fā)生率均較中青年組增多，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床上老年ACS患者應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，需要更加重視其安全性，權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)及獲益，個(gè)體化治療，隨時(shí)調(diào)整治療策略。

表3 主要終點(diǎn)事件多因素logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis of the efficacy endpoint

表4 次要終點(diǎn)事件多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of the safety endpoint

進(jìn)一步對(duì)主要終點(diǎn)事件進(jìn)行多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、既往PCI史為總?cè)巳?0d內(nèi)發(fā)生主要終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素，而性別、吸煙史、糖尿病與出血并發(fā)癥密切相關(guān)，這與國(guó)外研究類似。歐洲EUROASPIREⅠ研究[15]通過對(duì)9個(gè)歐洲國(guó)家≤70歲的3343例冠心病患者進(jìn)行多因素生存分析后發(fā)現(xiàn)，吸煙和糖尿病是冠心病患者心血管疾病死亡率、冠心病死亡率的強(qiáng)有效的預(yù)測(cè)因子。Volzke等[16]對(duì)1038例冠心病人群進(jìn)行了(6.4±1.8)年的隨訪，發(fā)現(xiàn)死亡事件發(fā)生的主要預(yù)測(cè)因素包括年齡、脈壓、吸煙史、糖尿病、血清LDL-C水平、LVEF和既往心肌梗死病史，而高血壓病對(duì)預(yù)后卻無顯著影響。Alexander等[17]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療，女性患者各種出血事件發(fā)生率均高于男性，在接受血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療的女性患者中表現(xiàn)得更加顯著。這些研究結(jié)果再次證實(shí)了戒煙、嚴(yán)格控制血糖、血脂水平有利于冠心病的預(yù)防，也能改善冠心病患者的預(yù)后，在冠心病二級(jí)預(yù)防中占據(jù)著重要的地位。

本研究納入的老年組患者年齡在65～87歲之間，并且在性別構(gòu)成、高血壓、2型糖尿病、外周血管病、腦卒中等方面都與中青年組有顯著差異，老年組患者冠心病危險(xiǎn)因素更多，冠狀動(dòng)脈基礎(chǔ)病變較重，治療難度大，這可能是老年ACS患者介入治療圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班30d內(nèi)主要終點(diǎn)事件及輕微出血事件發(fā)生率較中青年組增多的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)替羅非班并未增加老年組嚴(yán)重出血的發(fā)生率，僅輕微出血事件有所增加，且停用替羅非班等藥物后得到改善，說明老年P(guān)CI患者給予替羅非班是安全有效的。由于年齡是PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件及出血事件的重要影響因素，老年患者強(qiáng)化抗血小板治療的獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的權(quán)衡更應(yīng)慎重，不同年齡段的患者介入治療過程中強(qiáng)化抗血小板方案要有一定差異，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，謹(jǐn)慎選擇應(yīng)用。

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